Sezionare la patogenicità dei funghi
Funghi quali l’Aspergillus sono una grave causa di infezioni potenzialmente letali, con tassi di mortalità vicini al 90 %. Nell’ultimo decennio sono comparse rare muffe opportunistiche che causano infezioni invasive e amplificano la minaccia sanitaria di questi patogeni. Nelle persone sane l’eliminazione delle spore fungine aerodisperse inalate avviene attraverso cellule fagocitarie specifiche. Ma nelle persone immunocompromesse la neutropenia indotta dalla chemioterapia ostacola la funzione fagocitaria. Gli attuali agenti antifungini sono ampiamente inefficaci, e ciò mette in luce la necessità di comprendere la patogenesi delle infezioni fungine a livello cellulare e molecolare per sviluppare terapie mirate. L’obiettivo del progetto FLY FUNGAL INTERPLAY (Dissecting innate immunity to airborne opportunistic fungi through a genome-wide screen in Drosophila), finanziato dall’UE, era chiarire l’interazione ospite-fungo responsabile della regolazione dell’uccisione intracellulare dei conidi nei fagociti. Le attività del progetto si sono incentrate sull’identificazione di nuovi geni conservati a livello evolutivo, con un ruolo importante nell’immunità contro i funghi opportunisti aerodispersi. Evidenza dalla Drosophila melanogaster sottolineava l’importanza dell’autofagia nell’immunità antifungina. L’inattivazione condizionale dei geni dell’autofagia nelle ematocellule del moscerino aumentava la loro suscettibilità all’infezione fungina. Gli scienziati di FLY FUNGAL INTERPLAY hanno proseguito lo studio delineando il processo autofago nelle infezioni umane. I risultati indicavano che l’infezione di monociti primari nell’uomo con spore di Aspergillus attivava il reclutamento selettivo della proteina dell’autofagia LC3 II. L’ulteriore lavoro ha contribuito a svelare i componenti molecolari a monte dell’autofagia. LC3 II era quasi completamente eliminata nei monociti dei pazienti con difetti genetici nella NADPH ossidasi (malattia granulomatosa cronica, CGD). Proteggendo i profili molecolari associati ai patogeni e la composizione della parete cellulare (melanina) si inibiva la biogenesi dei fagosomi. Da un punto di vista terapeutico ostacolare l’autofagia per aumentare l’immunità antifungina si è dimostrato un approccio valido. Nello specifico il trattamento con un antagonista del recettore IL1 ripristinava l’autofagia antifungina nei monociti dei pazienti con CGD e ne migliorava il quadro clinico rispetto alla colite. Bersagliare la via di segnalazione dell’autofagia potrebbe essere importante per regolare l’infiammazione e l’omeostasi dei tessuti, e nella patogenesi di altre malattie umane.
