Neues zur Pathogenität von Pilzen
Pilze wie Aspergillus sind Hauptverursacher lebensbedrohlicher Infektionen, die in fast 90 % aller Fälle tödlich enden. Im Laufe des letzten Jahrzehnts wurden seltene opportunistische Formen als Auslöser invasiver Infektionen entdeckt, was die Gefahren, die von diesen Krankheitserregern ausgehen, noch verschärft. Bei gesunden Personen werden eingeatmete Pilzsporen durch spezialisierte Fresszellen des Immunsystems eliminiert. Bei immungeschwächten Patienten, die unter chemotherapeutisch bedingter Neutropenie leiden, ist diese phagozytotische Funktion allerdings in hohem Maße gestört.Da herkömmliche Antimykotika hier kaum noch greifen, muss die Pathogenese von Pilzinfektionen auf zellulärer und molekularer Ebene genauer untersucht werden, um zielgerichtete Therapien zu entwickeln. Schwerpunkt des EU-finanzierten Projekts FLY FUNGAL INTERPLAY (Dissecting innate immunity to airborne opportunistic fungi through a genome-wide screen in Drosophila) war die Interaktion zwischen Wirt und Pilzpathogen, die die intrazelluläre Eliminierung von Sporen durch Fresszellen reguliert. Das Projekt suchte nach evolutionär konservierten Genen, die eine wichtige Rolle für die Immunantwort gegen opportunistische Pilzpathogene in der Luft spielen. Studien an Drosophila melanogaster zeigten, wie wichtig der Autophagieprozess für die Immunantwort auf diese Erreger ist. So erhöhte eine konditionale Deaktivierung von Autophagie-Genen in Blutzellen der Fruchtfliege die Anfälligkeit für Pilzinfektionen. FLY FUNGAL INTERPLAY untersuchte auch den Autophagieprozess bei menschlichen Infektionen und demonstrierte, dass eine Infektion primärer humaner Monozyten durch Aspergillus-Sporen die selektive Rekrutierung des Autophagieproteins LC3 II auslöst. Weitere Studien enthüllten die nachgeschalteten molekularen Komponenten der autophagischen Aktivität. LC3 II war in Monozyten von Patienten mit genetischen Defekten in der NADPH-Oxidase (chronische Granulomatose, CGD) fast nicht mehr nachweisbar. Vor allem wurde durch Abschirmen der pathogen-assoziierten molekularen Muster und Zusammensetzung der Zellwand (Melanin) die Biogenese des Phagosoms gehemmt. Aus therapeutischer Sicht ist die gezielte Nutzung autophagischer Mechanismen ein gültiger Ansatz, um das Immunsystem gegen Pilzpathogene zu rüsten. So stellte die Behandlung mit einem IL1-Rezeptor-Antagonisten die antimykotische Autophagie bei Monozyten von CGD-Patienten wieder her, wodurch sich die Symptomatik der Kolitis verbesserte. Die gezielte Behandlung des Autophagiesignalwegs mit Melanin könnte für die Hemmung von Entzündungen, Gewebehomöostase und auch die Pathogenese anderer menschlicher Krankheiten relevant sein.
