Lösungen für Pilzresistenz
Systemische Pilzinfektionen werden gegenwärtig hauptsächlich mit vier Arzneimittelklassen behandelt, wobei die Azol-Klasse den wichtigsten Platz einnimmt. Europäische Forscher haben bei etwa 20 bis 30 % der Patienten wirkstoffresistente Pilzartenstämme wie etwa den Aspergillus und den Candida entdeckt. Dies ist ein ernstzunehmendes Problem, da Klinikern keine effektiven Behandlungsalternativen zur Verfügung stehen. Führende europäische kleine und mittlere Unternehmen (KMU) sowie Akademiker haben sich im Rahmen des Projekts NOFUN (Novel antifungals to treat resistant organisms) zusammengetan, um neue Antimykotikaklassen zu entwickeln und um neue Wirkstoffziele wie mitochondrielle pptB zu identifizieren. Das Konsortium hatte vor Kurzem antimykotische Moleküle identifiziert, die gegenüber multiwirkstoffresistenten Pilzpathogenen einschließlich der Arten Aspergillus, Candida, Scedosporium, Fusarium und Zygomycetes, wirksam sind. Projektforscher arbeiteten an der Validierung der antifungiellen Wirksamkeit sowie Sicherheit der neuen antimykotischen Verbindungen. Dazu zählen die F6-Verbindungsreihen. Ein bedeutender Aspekt war hier die Bestimmung von deren Wirkmechanismus zur Erzeugung einer optimierten Leitwirkstoffserie für präklinische Studien. Sie entwickelten geeignete Modellsysteme zur Erprobung der antimykotischen Aktivität und erstellten eine Datenbank über antimykotische Chemien. Die Forscher gelangten zu einem besseren Verständnis der Zusammenhänge zwischen Struktur und Aktivität rund um das antifungielle Molekül. Die Studienergebnisse ergaben, dass die antimykotische Reihe F6 anders als die existierenden, kommerziell verfügbaren Antimykotika über eine Hemmung der Lipidsynthese wirkt. Mittels Assays bestimmte man das durch diese Verbindungen angezielte Gen. Gleichermaßen wurden In-silico-Verfahren angewendet, um Verbindungseigenschaften und -wirksamkeit vorherzusagen. Das Team ermittelte neuartige Transkriptionsfaktoren, die mit Arzneimittelresistenz assoziiert sind. NOFUN verbesserte synthetische Routen der Arzneimittelherstellung in einem größeren Maßstab und entwickelte multiple komplexe Analoga und Derivate, die auf das in der Studie identifizierte Gen abzielen. Neu identifizierte Pharmakophore zeigten eine signifikant verbesserte antimykotische Aktivität gegen alle wichtigen Candida-Spezies sowie die wichtigsten pathogenen Aspergillus-Spezies. Die Partner reichten ein Patent zum Schutz der chemischen Leitserien von NOFUN ein. Die Kommerzialisierung eines starken antimykotischen Wirkstoffs zur oralen Verabreichung würde bedeuten, dass Klinikern eine praktische Alternative zur Verfügung stünde, um medikamenteresistente Infektionen zu behandeln. Ein solches Arzneimittel wäre nicht nur lebensrettend, sondern würde auch die Wettbewerbsfähigkeit der teilnehmenden KMU steigern.
Schlüsselbegriffe
Arzneimittelresistenz, antimykotisch, antifungiell, Aspergillus, Candida, NOFUN, F6-Reihe
