Europäische Plattform für Umnutzung von Arzneimitteln
Jahrzehntelang konzentrierten sich die Therapien für komplexe Erkrankungen wie Diabetes, Krebs und Herz-Kreislauf-Krankheiten eher auf die Behandlung von Symptomen und nicht auf die Beseitigung der Ursachen. Ungeachtet enormer Investitionen in die Arzneimittelforschung ist deren Wirksamkeit nach wie vor begrenzt, und viele Versuche scheitern, sodass den Patientinnen und Patienten keine oder nur ungenaue Medikamente zur Verfügung stehen. Das Team des Projekts REPO-TRIAL(öffnet in neuem Fenster) hat sich zum Ziel gesetzt, dieses Hindernis zu überwinden. „Die moderne Medizin definiert Erkrankungen immer noch weitgehend nach Organen und Symptomen“, erklärt Projektkoordinator Harald Schmidt, Professor für Pharmakologie an der Universität Maastricht(öffnet in neuem Fenster). „Die meisten Krankheitsmechanismen sind jedoch organübergreifend und erfordern einen systemmedizinischen Ansatz. Wenn präzise und heilende Therapeutik unser Ziel ist, müssen wir diese kausalen Mechanismen identifizieren und dementsprechend handeln.“ Um nicht nur die Präzision, sondern auch die Geschwindigkeit und Sicherheit zu erhöhen, kombinierte das Team von REPO-TRIAL diesen Ansatz mit der Umnutzung von Arzneimitteln, dem „Drug repurposing“, d. h. der Suche nach neuen Einsatzmöglichkeiten für bereits zugelassene Arzneimittel. Diesem Zweck dienten zwei In-silico-Studien und fortgeschrittene Biostatistik.
Von Organsilos zu Krankheitsmodulen
Ein großes Hindernis bei der symptomorientierten Arzneimitteltherapie ist die Variabilität des Ansprechens bei den Betroffenen. Die Wirksamkeit von Arzneimitteln kann variieren, da Personen, die unter der gleichen Diagnose zusammengefasst werden, grundlegend unterschiedliche Krankheitsmechanismen aufweisen können. Die Arbeit von REPO-TRIAL setzte hier an, indem system- und netzwerkmedizinische Ansätze angewandt wurden, um Krankheiten auf der Ebene von kausalen Protein-Protein-Interaktionsnetzwerken (Modulen) neu zu definieren, die häufig Symptome in mehr als einem Organ verursachen. Das Konsortium ermittelte mithilfe von In-silico-Modellierung, Multiomik-Integration und mechanistischen Biomarkern derartige Module über konventionelle Krankheitsgrenzen hinweg und diagnostizierte sie in Biobankproben. Auf diese Weise konnte das Team bereits zugelassene Arzneimittel auf genau erkannte Betroffene abstimmen, anstatt sich auf allgemeine Diagnosebezeichnungen zu stützen, wodurch eine kurative Präzisionstherapie möglich wurde.
Präzisionsgelenkte klinische Validierung
Im Rahmen des Projekts wurden rechnergestützte Entdeckungen in klinische Tests umgesetzt. Das Team von REPO-TRIAL führte Studien zur Behandlung von Schlaganfall und Herzinsuffizienz bei stratifizierten Patientengruppen durch, um die Präzision zu steigern und nur die Betroffenen zu behandeln, die davon profitieren. Da für umgenutzte Arzneimittel bereits Sicherheitsdaten vorliegen, können auf diese Weise die Entwicklungszeiten verkürzt und die Risiken im Vergleich zur De-novo-Wirkstoffentdeckung verringert werden. „Unser Ziel waren nicht einfach schnellere Versuche“, erklärt Schmidt. „Es ging um intelligentere Studien, mit den richtigen Patientinnen und Patienten, mit der richtigen Mechanismus-basierenden Intervention.“ Im Rahmen des Projekts wurden zudem genormte Ansätze für multinationale Versuche zur Umnutzung von Arzneimitteln einschließlich der Validierung von Biomarkern und der Koordinierung mit den Regulierungsbehörden entwickelt. „Diese Fortschritte zeigen, dass ein präzises Drug Repurposing innerhalb bestehender europäischer Rahmenwerke umsetzbar ist“, berichtet Schmidt.
Breiter aufgestelltes translationales Ökosystem an den Start bringen
Methodische und operative Fortschritte aus der Arbeit von REPO-TRIAL wurden übertragen und für den freien Zugang innerhalb von REPO4EU(öffnet in neuem Fenster) zusammengefasst, einer paneuropäischen Plattform, die computergestützte Netzwerkmedizin, Biobanken, Biomarkerentwicklung und Fachwissen über klinische Studien in sich vereint. Ziel ist es, eine kontinuierliche Pipeline von der Krankheitsmodulerkennung bis hin zur schnellen klinischen Validierung umgenutzter Wirkstoffe zu schaffen. Die Projektpartner treiben nun die Pläne für eine europäische Forschungsinfrastruktur mit der vorläufigen Bezeichnung REPOSYSTEM voran. Die Zielstellung lautet, Systemmedizin und Drug Repurposing als eine dauerhafte europäische Kapazität zu institutionalisieren.
Strukturwandel in biomedizinischer Forschung
Durch die Verlängerung des Lebenszyklus bereits vorhandener Arzneimittel und ihre Ausrichtung auf präzise molekulare Mechanismen könnten mithilfe der Gesamtstrategie, des „REPO-Ansatzes“, die Entwicklungskosten gesenkt, der Patientenzugang beschleunigt und die langfristigen Ergebnisse verbesser werden. Das Team hat sich zum Ziel gesetzt, einen dauerhaften Wandel in den Gesundheitssystemen Europas herbeizuführen, weg von der chronischen Symptombehandlung hin zur mechanismusbasierten, potenziell kurativen Intervention und idealerweise präsymptomatischen Prävention. „Mit REPO-TRIAL als wissenschaftlichem Fundament, REPO4EU als operativem Motor und REPOSYSTEM als struktureller Zielsetzung unternimmt Europa Schritte in Richtung eines neuen therapeutischen Paradigmas“, fügt Schmidt hinzu.
