Therapeutischer Ansatz mit p53 gegen Krebs
Das PN ist eine zelluläre Maschinerie, die die Homöostase des Proteoms gewährleistet und u.a. auch Proteinaggregationen verhindert. p53 - ein starker Tumorsuppressor – ist bei Krebspatienten häufig mutiert. Wissenschaftler untersuchten im Gemeinschaftsprojekt P53-AGGR-CANCER (The aggregation of p53 in response to changes in the proteostasis network) nun Veränderungen im PN, die die p53-Aggregation in Zellen unterschiedlicher Differenzierungsstadien fördern oder unterdrücken. Die Forscher generierten einen neuartigen Targeting-Vektor und etablierten mittels Flippase-vermittelter Kassettenaustauschreaktion drei menschliche embryonale Stammzelllinien (hESC): einmal ohne p53-Expression, einmal mit einer p53-Aggregationsmutante und schließlich eine nicht-aggregierende p53-Mutante. Mithilfe von Differenzierungsprotokollen wurden Leber- und Nervenzellen generiert, wobei der p53-Status mit blauer nativer Polyacrylamid-Gelelektrophorese und Immunfluoreszenzfärbung beobachtet wurde. Außerdem wurde die Wirksamkeit der p53-aktivierenden Chemotherapeutika Cisplatin und Nutlin ermittelt. Die Studie lieferte mehrere wichtige Erkenntnisse, die u.a. bestätigen, dass undifferenzierte hESC die Aggregation der p53-Aggregationsmutante hemmen. Hochmolekulare Komplexe des aggregierten p53 wurden in Zellen während der Differenzierung beobachtet. Insgesamt zeigen erste Forschungsergebnisse, dass eine p53-Aggregation die Abwehrfähigkeit des PN in der Zelle hemmt. Nutlin, ein Wirkstoff, der derzeit in klinischen Studien getestet wird, wurde als weniger wirksam beurteilt als Cisplatin in Zellen mit mutierten p53-Genen. Die weitere Bestätigung dieser Ergebnisse könnte dazu beitragen, die derzeitige onkologische Praxis beim Einsatz von Chemotherapeutika zu optimieren. Da Krebserkrankungen vor allem im Alter stetig zunehmen, ist die Suche nach krebserregenden Faktoren enorm wichtig, um sie zu beseitigen, insbesondere angesichts der rasanten Überalterung in Europa. P53-AGGR-CANCER lieferte neue Ansätze für Krebstherapien, die die p53-Aggregation verhindern oder rückgängig machen. Dieser Ansatz könnte auch für neurodegenerative Krankheiten angepasst werden, die durch Proteinaggregation entstehen.
