Hamowanie agregacji molekuł p53 w profilaktyce przeciwnowotworowej
PN to maszyneria komórkowa odpowiedzialna za zachowanie homeostazy proteomu. Jednym z wielu jej zadań jest zapobieganie agregacji białek. Białko p53 jest ważnym supresorem guza, którego mutacje często stwierdza się u pacjentów onkologicznych. Naukowcy połączyli siły pod egidą inicjatywy P53-AGGR-CANCER (The aggregation of p53 in response to changes in the proteostasis network), aby wyjaśnić, które zmiany w PN sprzyjają agregacji białka p53 lub zapobiegają jej w komórkach na różnych etapach różnicowania. Badacze wygenerowali nowy wektor do celowania w molekuły i przeprowadzili reakcję wymiany kasety katalizowaną przez flipazę, aby stworzyć trzy linie ludzkich embrionalnych komórek macierzystych (hESC): w jednej nie zachodziła ekspresja białka p53, w drugiej wytwarzane było zmutowane białko ulegające agregacji, a w trzeciej – zmutowane białko nieulegające agregacji. Korzystając z różnych protokołów naukowcy uzyskali komórki wątroby i neurony. W celu monitorowania stanu p53 naukowcy prowadzili natywną elektroforezę żelową w poliakrylamidzie z niebieskim barwnikiem i barwienie immunofluorescencyjne. Ponadto oceniali skuteczność aktywujących białko p53 chemioterapeutyków: cisplatyny i nutliny. Prace przełożyły się na kilka ważnych odkryć. Wyniki potwierdziły, że w niezróżnicowanych komórkach hESC możliwa jest supresja agregacji zmutowanego, podatnego na agregację białka p53. Podczas różnicowania komórek wykrywano w nich kompleksy agregatów białka p53 o dużej masie molekularnej. Podsumowując, wstępne wyniki badania wskazują, że agregacja p53 zaburza zdolność PN w komórce do działania. Nutlina, lek poddawany obecnie badaniom klinicznym, okazała się mniej skuteczna od cisplatyny w komórkach z mutacjami genów p53. Dalsze potwierdzenie tych wyników może przełożyć się na zmianę bieżących praktyk w opiece onkologicznej i schematach chemioterapii. Stopniowy wzrost zapadalności na nowotwory złośliwe wraz z wiekiem sprawia, że identyfikacja czynników ryzyka nowotworów i przeciwdziałanie im ma szczególne znaczenie wobec postępującego starzenia się populacji europejskiej. Badanie P53-AGGR-CANCER ukazało nowe perspektywy w terapii nowotworów złośliwych, związane z zapobieganiem agregacji białka p53 lub odwracaniem jej. W przyszłości to podejście może również zostać dostosowane do leczenia chorób neurodegeneracyjnych, powodowanych agregacją białek.
