La cristallografia aiuta la progettazione dei farmaci
L’ipercolesterolemia è una condizione associata a livelli eccessivi nel sangue di lipoproteina a bassa densità (LDL). La LDL ha una forte tendenza ad accumularsi nelle pareti delle arterie e a promuovere l’aterosclerosi; è quindi considerata un fattore associato alla malattia cardiaca coronarica. I livelli di LDL nel plasma sono regolati tramite endocitosi di LDL dopo il legame con la proteina adattatrice ARH. La forma ossidata di LDL (OxLDL) è considerata un fattore patogeno che scatena direttamente il processo di infiammazione nello sviluppo dell’aterosclerosi. Ma poiché LDL è un assemblaggio a più componenti di proteine e lipidi, l’identità chimica e le proprietà strutturali di OxLDL non sono chiare. Gli scienziati del progetto CHOLESTRUCTURE (Regulation of cholesterol homeostasis by the ARH-mediated endocytosis of the LDL receptor), finanziato dall’UE, hanno iniziato a studiare il meccanismo della funzione di ARH utilizzando strumenti biochimici e strutturali. Per raggiungere questo obiettivo hanno espresso in batteri ARH insieme al suo presunto partner di legame, l’adattatore-clatrina AP-2. Ma problemi di aggregazione hanno impedito la cristallizzazione del recettore e hanno condotto gli scienziati su una strada diversa. In questo contesto hanno proceduto alla caratterizzazione delle diverse forme di OxLDL. A tal fine hanno utilizzato cristallografia a raggi X per catturare le forme aterogeniche di LDL utilizzando anticorpi sviluppati per riconoscerla. Considerato il coinvolgimento di OxLDL nello sviluppo dell’aterosclerosi, l’identificazione della parte patogena di LDL è d’importanza clinica fondamentale. Queste informazioni condurranno allo sviluppo e al miglioramento di fattori neutralizzanti di valore terapeutico. In un’altra parte del progetto l’esperienza cristallografica dei team scientifici ha aiutato a studiare la proteina fungina CFEM. Questi fattori di virulenza sono responsabili dell’estrazione del ferro dall’emoglobina, e delinearne la struttura tridimensionale dovrebbe favorire approcci di progettazione dei farmaci per combattere le malattie fungine. Analogamente determinare la struttura di una tirosin chinasi dei batteri patogeni è servito come base per la progettazione di piccole molecole terapeutiche. Nel suo insieme il lavoro dello studio CHOLESTRUCTURE ha illustrato la capacità delle informazioni sulla struttura cristallografica di favorire la progettazione di nuovi farmaci.
Parole chiave
Cristallografia, progettazione dei farmaci, LDL, aterosclerosi
