Krystalografia w projektowaniu leków
Hipercholesterolemia to schorzenie związane z zbyt wysokim poziomem lipoproteiny niskiej gęstości (LDL). LDL ma dużą skłonność do odkładania się na ścianach tętnic i powodowania miażdżycy, jest więc uważana za czynnik związany z chorobą wieńcową serca. Poziom LDL w osoczu jest regulowany przez endocytozę LDL po przyłączeniu do białka adaptorowego ARH. Utleniona forma LDL (OxLDL) jest najpewniej patogennym czynnikiem sprawczym, bezpośrednio wyzwalającym proces zapalny w rozwoju miażdżycy tętnic. Jednakże LDL jest multipotentnym kompleksem białek i lipidów, a w związku z tym tożsamość chemiczna i właściwości strukturalne OxLDL nie są oczywiste. Naukowcy z finansowanego przez UE projektu CHOLESTRUCTURE (Regulation of cholesterol homeostasis by the ARH-mediated endocytosis of the LDL receptor) postanowili zbadać mechanizm działania ARH przy użyciu narzędzi biochemicznych i strukturalnych. Aby osiągnąć zamierzony cel, dokonali u bakterii ekspresji białka ARH wraz z jego domniemanym partnerem, adaptorem klatryny AP-2. Problemy z agregacją uniemożliwiły jednak krystalizację receptora, co skierowało naukowców na inną ścieżkę dociekań. W tym kontekście, przeszli do przeprowadzania charakterystyki różnych form OxLDL. Przeprowadzili w tym celu krystalografię rentgenowską do zidentyfikowania miażdżycowej formy LDL przy użyciu specjalnie opracowanych, skierowanych wobec niej przeciwciał. Biorąc pod uwagę udział OxLDL w rozwoju miażdżycy, identyfikacja patogennej formy LDL jest kluczowa z klinicznego punktu widzenia. Informacje te doprowadzą do stworzenia i ulepszenia neutralizujących czynników o wartości klinicznej. W innej części projektu krystalograficzna wiedza ekspercka zespołów naukowych pomogła zbadać białko CFEM grzybów. Jest to czynnik wirulencji, odpowiedzialny za ekstrakcję żelaza z hemoglobiny, i ustalenie jego trójwymiarowej struktury powinno ułatwić projektowanie leków na grzybicę. Analogicznie, określenie struktury patogennej, bakteryjnej kinazy tyrozynowej stanowiło punkt wyjścia w projektowaniu małych molekuł terapeutycznych. Reasumując, prace uczestników projektu CHOLESTRUCTURE zilustrowały zdatność krystalograficznych informacji strukturalnych do wspomagania projektowania nowych leków.
