Regelung immunologischer Toleranz auf molekularer Ebene
Für die so genannte immunologische Toleranz lernt das Immunsystem, körpereigene von fremden Proteinen zu unterscheiden und dementsprechend nicht anzugreifen. Dazu werden die betreffenden Antigene den reifenden T-Lymphozyten im Thymus präsentiert. Ist der Prozess gestört, sind meist lebensbedrohliche Autoimmunerkrankungen die Folge. Die Regulation der immunologischen Toleranz auf Transkriptionsebene über das Aktivatorprotein bzw. den Autoimmunregulator Aire spielt dabei eine Schlüsselrolle. Aire veranlasst, dass medulläre Epithelzellen (MEC) im Thymus ein großes Repertoire an peripheren Selbst-Antigenen bilden und präsentieren. Dadurch kommt es zur klonalen Deletion selbstreaktiver reifender T-Zellen und demzufolge nicht zu Autoimmunreaktionen. Aufgabe des EU-finanzierten Projekts CADET (Post-transcriptional control of the Aire-driven expression of self-antigens in the thymus) war die weitere Beschreibung der Aire-vermittelten Regulation der Immuntoleranz und Identifizierung der wichtigsten molekularen Akteure. Frühere Ergebnisse des Forschungskonsortiums ließen vermuten, dass die posttranskriptionelle Regulation von MEC durch microRNA kontrolliert wird, indem die Genexpression durch spezifischen Abbau von Boten-RNA herunterreguliert wird. Die Forscher entdeckten, dass Aire die Expression mehrerer Antigene induziert, die die posttranskriptionelle Repression umgehen, sodass sie reifenden Lymphozyten präsentiert werden können. Weiterhin identifizierte man den RNA-Bindungsfaktor CLP1 als interagierendes Protein von Aire. CLP1 baut lange Transkripte ab und verhindert damit die Erkennung durch microRNA. Insgesamt liefern die Projektergebnisse wichtige Einblicke zur Wirkungsweise von Aire und immunologischen Toleranz im Allgemeinen. Damit stehen neue therapeutische Interventionen gegen Autoimmunerkrankungen in Aussicht, etwa durch Modulation von RNA-Interferenzsignalwegen bei MEC, um die Expression von Selbstantigenen und die Präsentation im Thymus zu verstärken. Weiterhin zeigten die Untersuchungen an CLP1, wie wichtig die promiskuitive Expression und insbesondere die Umgehung der microRNA-vermittelten Repression in anderen Systemen wie Krebszellen sind.
Schlüsselbegriffe
Regulation, immunologische Toleranz, T-Lymphozyten, Thymus, Aire, medulläre Epithelzellen, CLP1
