La régulation moléculaire de la tolérance immunologique
La tolérance immunologique est le mécanisme par lequel le système immunitaire apprend à reconnaître les protéines du corps comme lui appartenant, et à ne pas réagir contre elles. Le processus comprend la présentation aux lymphocytes T en cours de maturation dans le thymus, alors que sa dérégulation stimule l'occurrence de maladies auto-immunes dangereuses. La régulation de la tolérance immunologique est gérée au niveau transcriptionnel par la protéine activatrice appelée régulateur auto-immun (Aire). Aire induit les cellules épithéliales médullaires (CEM) dans le thymus à synthétiser et à présenter un vaste répertoire d'auto-antigènes périphériques. S'ensuit la délétion clonale des cellules T auto-réactives en cours de maturation, protégeant ainsi des manifestations auto-immunes. La portée du projet CADET (Post-transcriptional control of the Aire-driven expression of self-antigens in the thymus), financé par l'UE, était de décrire davantage le mécanisme de la régulation par Aire de la tolérance immunologique et d'identifier des acteurs moléculaires clés. Des conclusions antérieures du consortium ont indiqué que la régulation post-transcriptionnelle dans les CEM se fait via des microARN, qui répriment l'expression génique par la dégradation spécifique d'ARN messagers. Les chercheurs ont découvert que la protéine Aire induit l'expression de nombreux antigènes qui échappent à la répression post-transcriptionnelle pour ensuite être présentés aux lymphocytes en cours de maturation. De plus, ils ont identifié le facteur CLP1 liant l'ARN comme une protéine interagissant avec Aire. CLP1 agit en dégradant de longues transcriptions pour empêcher les microARN de les reconnaître. Les résultats du projet offrent d'importantes informations sur le mode d'action d'Aire et de la tolérance immunologique en général. Ils orientent vers de nouvelles interventions thérapeutiques contre les maladies auto-immunes, comme la modulation de la voie d'interférence ARN dans les CEM pour stimuler l'expression auto-antigène et la présentation dans le thymus. Par ailleurs, l'identification de la CLP1 sous-tend le rôle de l'expression de proximité et notamment l'évitement de la répression gérée par les microARN dans d'autres systèmes, comme les cellules cancéreuses.
Mots‑clés
Régulation, tolérance immunologique, lymphocytes T, thymus, Aire, cellules épithéliales médullaires, CLP1
