CHD1-Deletion bei Prostatakrebs: Biologische Effekte und Bedeutung für die Krebstherapie
Typisch für Prostatatumoren sind komplexe genomische Umlagerungen, die in hoher Zahl bei Tumoren mit CHD1-Deletionen (chromodomain helicase DNA binding protein 1) gefunden wurden. Obwohl man bei CHD1 inzwischen von einer Tumorsuppressorfunktion ausgeht, ist dessen genaue Rolle für den Krankheitsfortschritt bei Prostatakrebs und der Effekt auf die Genomstabilität noch unklar. In diesem Sinne führte das EU-finanzierte Projekt CDELP (CHD1 deletion: Implications to outcome and treatment in prostate cancer) mechanistische Analysen zur Rolle von CHD1 bei der Reparatur von DNA-Doppelstrangbrüchen (DSB) durch. Anhand von CHD1-Deletionen in Prostatakrebszellen wurde gezeigt, dass diese Deletionen eine fehlerfreie DSB-Reparatur behindern Bei Prostatatumoren mit CHD1-Deletion könnte somit der Einsatz DNA-schädigender Substanzen therapeutisch sinnvoll sein. Die Wissenschaftler bestätigten dies an verschiedenen Modellen wie patientenderivierten Organoiden oder einem Patienten mit CHD1-Deletion, der gut auf DNA-schädigende Medikamente ansprach. Um herauszufinden, ob der CHD1-Status Rückschlüsse auf den Krankheitsfortschritt oder das Ansprechen auf gängige Therapien zulässt, wurde die CHD1-Expression und Kopienzahl an gematchten Proben von Hormon-naiven und metastasierenden kastrationsresistenten Prostatatumoren (mCRPC) bewertet und die Expression mit klinischen Daten korreliert. Erste Ergebnisse deuten darauf hin, dass Tumoren ohne CHD1-Expression besser auf Standardtherapien wie Taxane und Abirateron ansprechen. Auch kann anhand der CHD1-Expression auch der Krankheitsverlauf prognostiziert werden. Patienten mit höherer CHD1-Expression haben nach der Erstdiagnose offenbar eine kürzere Überlebenszeit. Insgesamt enthüllte CDELP, dass die Aggressivität eines Prostatatumors eher mit hoher CHD1-Expression als mit einer CHD1-Deletion korreliert. Diese Daten bestätigen den prognostischen und prädiktiven Wert einer CHD1-Deletion und deren Eignung als Biomarker für prospektive klinische Studien. Insbesondere wird die Forschergruppe nun untersuchen, ob Tumore mit CHD1-Deletion empfindlicher auf DNA-schädigende Therapien reagieren. Der Einfluss von CHD1 auf die DSB-Reparatur legt nahe, dass CHD1-deletierte Tumoren künftig präziser mit bereits zugelassenen Antikrebsarzneimitteln behandelt werden können.
Schlüsselbegriffe
Prostatakrebs, CHD1, CDELP, Doppelstrangbruch, DSB-Reparatur
