Delecja CHD1 w raku gruczołu krokowego: wpływ biologiczny i konsekwencje dla leczenia onkologicznego
Rak gruczołu krokowego często charakteryzuje się złożonymi zmianami genomicznymi, a w guzach z delecjami chromodomeny helikazy wiążącej DNA 1 (CHD1) liczba tych zmian genomicznych jest szczególnie duża. Wprawdzie coraz więcej danych sugeruje, że CHD1 może działać jako supresor guza, jego dokładna rola w postępach raka gruczołu krokowego oraz wpływ na stabilność genomu nie zostały w pełni poznane. W tym kontekście naukowcy z finansowanego przez UE projektu CDELP (CHD1 deletion: Implications to outcome and treatment in prostate cancer) postanowili przeprowadzić mechanistyczne badanie roli CHD1 w naprawie uszkodzenia obu nici DNA (DSB). Wprowadzono delecję genu CHD1 do komórek raka gruczołu krokowego i wykazano, że zakłóca ona bezbłędną naprawę DSB. Odkrycie to sugeruje, że w raku gruczołu krokowego z delecją CHD1 korzystna może okazać się terapia polegająca na wprowadzaniu uszkodzeń DNA. Naukowcy zwalidowali tę hipotezę w różnych modelach obejmujących pozyskane od pacjentów organoidy oraz u pacjentów z delecją CHD1 wykazujących zwiększoną wrażliwość na leki uszkadzające DNA. Aby zanalizować, czy ocena stanu CHD1 może pomóc w przewidzeniu wyniku choroby albo odpowiedzi na obecnie stosowane terapie, oceniono ekspresję CHD1 i liczbę kopii w próbkach od pacjentów, u których nie prowadzono terapii hormonalnej, oraz u pacjentów z przerzutowym rakiem gruczołu krokowego opornym względem kastracji (mCRPC). Następnie skorelowano ekspresję z danymi klinicznymi. Wstępne wyniki sugerują, że guzy bez ekspresji CHD1 silniej odpowiadają na standardową terapię obejmującą taksany i abirateron. Wyniki pokazały również, że ekspresja CHD1 może odpowiadać za postępy raka gruczołu krokowego. Pacjenci o wyższym poziomie ekspresji CHD1 charakteryzowali się krótszym okresem przeżycia od momentu rozpoznania. Reasumując, uczestnicy projektu CDELP udowodnili, że to wysoka ekspresja CHD1, a nie jego utrata, jest powiązana z agresywniejszą postacią raka gruczołu krokowego. Dane te potwierdzają zasadność badania prognostycznej i predykcyjnej wartości delecji CHD1 jako biomarkera w prospektywnych badaniach klinicznych. Obecnie grupa skoncentruje się na badaniu, czy guzy z delecją CHD1 są wrażliwsze na terapie uszkadzające DNA, jako że udział CHD1 w naprawie DSB sugeruje, że można będzie w przyszłości poprawić celowanie już stosowanych leków przeciwnowotworowych w guzy z delecją CHD1.
Słowa kluczowe
Rak gruczołu krokowego, CHD1, CDELP, uszkodzenie obu nici DNA, naprawa DSB
