Molekularne determinanty stresu replikacyjnego
Integralność genomu jest ściśle uzależniona on dokładnej i wiernej transmisji informacji genetycznych pomiędzy pokoleniami. Aby zapewnić prawidłową duplikację DNA, komórki wypracowały skomplikowane mechanizmy, które ściśle regulują replikację DNA. Zaburzenia replikacji DNA, zwane również stresem replikacyjnym, stanowią główne źródło braku stabilności genomu i są główną przyczyną rozwoju guza. Pomimo istnienia mechanizmów odpowiedzialnych za eliminowanie skutków działania endogenicznych lub środowiskowych czynników, które powodują stres replikacyjny, niektóre z nich niezmiennie unikają tych działań naprawczych i wywołują mutacje, które są odpowiedzialne za rozwój choroby. Zakres finansowanego przez UE projektu UBIREPS (The role of ubiquitin and ubiquitin-like modifiers in replication stress) obejmował identyfikację nowatorskich komponentów i szlaków, które ograniczają szkodliwe konsekwencje zaburzeń replikacji DNA. Naukowcy opracowali badanie, które identyfikuje geny niezbędne do skutecznej replikacji DNA w warunkach stresu. Badanie łączyło w sobie mikroskopię ilościową z genetyką odwrotną, co umożliwia multiparametryczną analizę pojedynczych komórek. Badanie przesiewowe UBIREPS implikowało 1400 ludzkich genów i pozwoliło na identyfikację potencjalnych regulatorów odpowiedzi na stres replikacyjny DNA. Ponadto naukowcy zbadali przetwarzanie niekompletnie zreplikowanego DNA, który zakłóca segregację genomu podczas podziału komórkowego. Implikowane mechanizmy powodują zniszczenia DNA, które są sekwestrowane w przestrzeniach jądrowych znanych jako ciała jądrowe i są znakowane przez białko p53-binding protein 1(53BP1). Naukowcy pracujący w projekcie UBIREPS odkryli, że te zniszczenia są naprawiane i odczytali szczegóły molekularne i mechanizmy regulujące skuteczną naprawę. Łącznie, działania w ramach badania UBIREPS pozwoliły na odkrycie nieznanych dotychczas mechanizmów odpowiedzialnych za utrzymanie integralności genomu zarówno w natychmiastowych, jak i późniejszych odpowiedziach na zaburzenia replikacji. Biorąc pod uwagę fakt, że nieprawidłowe funkcjonowanie tych mechanizmów prowadzi do rozwoju raka, wyniki projektu mogą utorować drogę do nowatorskich sposobów leczenia raka.
Słowa kluczowe
Stres replikacyjny, replikacja DNA, UBIREPS, ciała nuklearne, białko p53-binding protein 1