Epigenetyczna podstawa odpowiedzi na leki
Wątroba stanowi główny narząd odpowiedzialny za metabolizm leków i substancji ksenobiotycznych. Zróżnicowana odpowiedź na leki u różnych osób może prowadzić nie tylko do ograniczenia skuteczności, ale również powodować polekowe uszkodzenie wątroby. Polimorfizmy genetyczne w genach kodujących enzymy uczestniczące w metabolizmie leków mogą częściowo tłumaczyć zmienność odpowiedzi na leczenie farmakologiczne. Najnowsze dane wskazują, że modyfikacje epigenetyczne, takie jak hydroksymetylowanie DNA, wpływają na czynność i rozwój wątroby. Zespół finansowanego ze środków UE projektu INTERDRUG (Epigenetic mechanisms underlying inter-individual differences in drug response and hepatic disease) analizował genetyczne podstawy tych różnic u poszczególnych osób i opracował narzędzia do badania czynników epigenetycznych. Wyniki sekwencjonowania danych ponad 6500 osób wykazały dużą zmienność w zakresie enzymów fazy I i II oraz transporterów leków. Odkrycia te uwidoczniły wady stosowanych obecnie testów farmakogenetycznych i podkreśliły potrzebę objęcia tych rzadkich wariantów genetycznych badaniami przesiewowymi leków. Na potrzeby analizy epigenetycznej konsorcjum opracowało test pozwalający na określenie profili 5-hydroksymetylocytozyny i 5-metylocytozyny. Uzyskane wyniki sugerują, że kontrola genów wątrobowych polega na zmienności epigenetycznej swoistej dla genów i miejsc oraz że dotychczasowe metody analizy nie odzwierciedlają dokładnie wątrobowych profili epigenetycznych. Jako bardziej wrażliwy model do badań farmaceutycznych i toksykologicznych naukowcy wykorzystali pierwotne ludzkie hepatocyty. Jednak ich szybkie odróżnicowanie w hodowli znacznie ograniczało możliwości ich wykorzystania w długoterminowych badaniach czynnościowych. Analiza proteomiczna i transkryptomiczna wykazała, że ograniczenie ekspresji genów wątrobowych wynikało ze zmian w niekodującym RNA, w tym miRNA, które mogły zostać opóźnione przy wykorzystaniu inhibitorów drobnocząsteczkowych. Aby uniknąć odróżnicowania hepatocytów, naukowcy opracowali system trójwymiarowego modelu wątroby, który utrzymywał funkcję hepatocytów przez ponad pięć tygodni. Ogólne wyniki badania INTERDRUG umożliwiły głębsze zrozumienie mechanizmów leżących u podstaw regulacji genów wątrobowych. Co więcej, naukowcy opracowali nowe technologie, które pozwalają na prowadzenie odpowiednich fizjologicznie badań czynności wątroby i poprawę przewidywania toksyczności leków, co ułatwia rozpowszechnianie spersonalizowanej medycyny.
Słowa kluczowe
Lek, wątroba, modyfikacje epigenetyczne, INTERDRUG, hepatocyt