De nouvelles méthodes pour identifier les mutations entraînant un cancer
Le cancer reste l'une des plus grandes causes de mortalité dans le monde. La norme d'or pour le traitement anticancéreux, la chimiothérapie, repose sur le fait que les cellules cancéreuses ne peuvent pas réparer les dommages de l'ADN induits. Cependant, le développement de mécanismes de résistance rend souvent les tumeurs insensibles aux chimiothérapies classiques ou ciblées. Combinée au manque d'identification précise des défauts des cellules du cancer, cela empêche toute éradication de la tumeur. Un concept prometteur pour étudier ces questions est une méthodologie appelée viabilité synthétique, où une combinaison de défauts des gènes sauve les effets mortels du changement d'un seul gène. Les scientifiques du projet DDR SYNVIA (Cellular models for human disease: alleviation, mechanisms and potential therapies), financé par l'UE, ont suivi cette approche pour étudier les relations entre DDR et d'autres composants cellulaires dans le cancer. Ils ont analysé les gènes dont la perte a supprimé l'hypersensibilité cellulaires aux lésions de l'ADN à la suite de la perte de protéines de DDR clés. Les chercheurs ont conçu des cellules auxquelles il manquait des protéines DDR spécifiques et les ont utilisées dans une expérience d'inactivation des gènes pour créer des mutations spécifiques. Ces populations de cellules, soit défectueuses pour la réparation de l'ADN, soit des cellules de type sauvage traitées avec un inhibiteur de DDR ont ensuite été cultivées dans des conditions endommageant l'ADN conçues pour normalement tuer toutes les cellules. Les cellules qui ont survécu à ce traitement ont ensuite été analysées afin d'identifier les mutations de suppression. Les chercheurs ont découvert des mutations de gènes spécifiques qui conféraient une résistance à un petit inhibiteur de molécule sélectif de l'ataxie-télangiectasie et de la kinase liée à Rad3 (ATR), un régulateur clé de la réplication de l'ADN et une réponse aux dommages de l'ADN. Une approche similaire a été utilisée pour modéliser deux maladies génétiques caractérisées par une hypersensibilité aux lésions de l'ADN, à savoir l'anémie de Fanconi et la Xeroderma pigmentosum. Collectivement, les conclusions du projet DDR SYNVIA ont découvert de nouvelles interactions génétiques et ont fourni des informations fondamentales sur la biologie fondamentale de la voie DDR. Les futurs plans comprennent des écrans négatifs pour identifier les gènes qui, lorsqu'ils sont supprimés, confèrent une hypersensibilité aux lésions de l'ADN avec des inhibiteurs DDR sélectifs. Dans l'ensemble, les cibles de gènes identifiées ouvriront la voie à la conception de nouveaux traitements personnalisés pour le cancer.
Mots‑clés
Cancer, réponse aux dommages de l'ADN, viabilité synthétique, DDR SYNVIA, ATR
