Metodi nuovi per identificare le mutazioni determinanti il cancro
Il cancro resta una delle maggiori cause di morte nel mondo. La chemioterapia, che rappresenta lo standard di riferimento nelle terapie anticancro, si fonda sul fatto che le cellule carcinomatose non siano in grado di riparare il danno al DNA indotto. Tuttavia, lo sviluppo di meccanismi di resistenza spesso rende i tumori non reattivi alle chemioterapie classiche o mirate. Se vi si aggiunge la carente identificazione precisa dei difetti delle cellule carcinomatose, si configura una condizione che impedisce l’eradicazione del tumore. Un concetto promettente per affrontare tali questioni si sostanzia in una metodologia nota come vitalità sintetica, in cui una combinazione di difetti di geni recupera gli effetti letali della variazione di un singolo gene. Gli scienziati del progetto DDR SYNVIA (Cellular models for human disease: alleviation, mechanisms and potential therapies), finanziato dall’UE, ha seguito questo approccio per studiare i rapporti tra DDR e altri componenti cellulari nel cancro. Hanno vagliato geni la cui perdita sopprimeva l’ipersensibilità cellulare al danno al DNA, a seguito della perdita di proteine DDR chiave. I ricercatori hanno ingegnerizzato cellule prive di specifiche proteine DDR e le hanno utilizzate in un esperimento di inattivazione di geni, al fine di creare mutazioni specifiche. Tali popolazioni di cellule, sia nel caso di cellule difettose per la riparazione del DNA, oppure nel caso di cellule di tipo selvatico trattate con inibitore di DDR, sono state poi coltivate in condizioni di danneggiamento del DNA concepite per uccidere normalmente tutte le cellule. Le cellule sopravvissute a tale trattamento sono state poi analizzate per identificare le mutazioni sopprimenti. I ricercatori hanno scoperto mutazioni di gene specifiche che hanno conferito resistenza a un inibitore selettivo di piccole molecole della chinasi della atassia-telangectasia e legata a Rad3 (ATR), regolatore chiave della replicazione di DNA e della risposta al danno del DNA. Un approccio simile è stato impiegato per creare modelli di due malattie genetiche caratterizzate da ipersensibilità al danno al DNA, vale a dire l’anemia di Fanconi e lo xenoderma pigmentoso. Nel complesso, le conclusioni del progetto DDR SYNVIA hanno portato alla luce nuove interazioni genetiche e hanno consentito approfondimenti fondamentali nella biologia di base della via della DDR. Tra i piani futuri si prevedono screening negativi per identificare geni che, quando asportati mediante ablazione, conferiscano ipersensibilità al danno al DNA con inibitori DDR selettivi. In generale, i bersagli di geni identificati spianeranno la strada alla progettazione di nuovi trattamenti personalizzati per il cancro.
Parole chiave
Cancro, risposta al danno al DNA, vitalità sintetica, DDR SYNVIA, ATR
