Nowe metody identyfikacji mutacji wywołujących nowotwory
Rak pozostaje jedną z największych przyczyn śmiertelności na świecie. Chemioterapia, złoty standard leczenia przeciwnowotworowego, opiera się na założeniu, że komórki nowotworowe nie mogą naprawić uszkodzonego DNA. Jednakże mechanizmy oporności często powodują brak reakcji nowotworów na klasyczną lub ukierunkowaną chemioterapię. W połączeniu z brakiem dokładnej identyfikacji uszkodzeń komórek rakowych uniemożliwia to skuteczną likwidację guzów nowotworowych. Obiecującą koncepcją rozwiązywania tych problemów jest metodologia zwana syntetycznym przywróceniem żywotności komórki (ang. synthetic viability), która umożliwia przeciwdziałanie śmiertelnym skutkom zmiany pojedynczego genu dzięki kombinacji defektów genetycznych. Naukowcy uczestniczący w finansowanym ze środków UE projekcie DDR SYNVIA (Cellular models for human disease: alleviation, mechanisms and potential therapies) zastosowali tę metodę w celu zbadania relacji pomiędzy DDR i innymi składnikami komórki w przypadku nowotworu. Szukali genów, których utrata tłumi nadwrażliwość komórkową na uszkodzenia DNA w wyniku utraty kluczowych białek DDR. Badacze zmodyfikowali komórki pozbawione konkretnych białek DDR i wykorzystali je do eksperymentalnej inaktywacji genów w celu stworzenia konkretnych mutacji. Te populacje komórek, uszkodzonych w celu naprawy DNA lub komórek typu dzikiego traktowanych inhibitorem DDR, były następnie hodowane w warunkach uszkadzających DNA, w których zwykle giną wszystkie komórki. Komórki, które przeżyły, zbadano w celu zidentyfikowania mutacji hamujących. Naukowcy odkryli konkretne mutacje genów, które wykazały odporność na selektywny małocząsteczkowy inhibitor kinazy białkowej ATR (kinazy związanej z kinazą ATM i helikazą Rad-3), kluczowego regulatora replikacji DNA i odpowiedzi na uszkodzenia DNA. Podobną metodę zastosowano do modelowania dwóch chorób genetycznych charakteryzujących się nadwrażliwością na uszkodzenia DNA, a mianowicie niedokrwistości Fanconiego i skóry pergaminowej (xeroderma pigmentosum). Projekt DDR SYNVIA przyczynił się do odkrycia nowych interakcji genetycznych i dostarczył podstawowych informacji na temat podstawowej biologii szlaku DDR. W przyszłości planowane jest badanie przesiewowe w celu identyfikacji genów, które po ablacji wykazują nadwrażliwość na uszkodzenia DNA z selektywnymi inhibitorami DDR. Zidentyfikowanie genów docelowych umożliwi opracowanie nowych, spersonalizowanych metod leczenia nowotworów.
Słowa kluczowe
Nowotwór, odpowiedzi na uszkodzenia DNA, syntetyczne przywrócenie żywotności komórki, DDR SYNVIA, ATR
