Krebsrisikoprognose mit DNA-Methylierung
DNA-Methylierung bezeichnet die kovalente Addition einer Methylgruppe an den 5-Kohlenstoff des Cytosinringes. Die Methylierung erfolgt in DNA-Regionen, die reich an Cytosin-Guanin-Dinukleotiden sind, auch als CpG-Inseln bezeichnet. Die Methylierung von CpG im Promotor von Genen ist an der Regulation der Genexpression beteiligt, während die Mehrheit des methylierten Cytosins sich in transponierbaren repetitiven Elementen befindet (lange und kurze durchsetzte Elemente). Die Hypomethylierung wurde mit einer verminderten Chromosomenstabilität und einer veränderten Genomfunktion in Verbindung gebracht. Ebenso können epigenetische Veränderungen das Risiko bestimmter Krankheiten wie etwa Brustkrebs erhöhen. Das von der EU finanzierte Projekt METHYLBRECA (Study on methylation as risk and prognostic factor for breast cancer) befasste sich mit der Rolle der DNA-Methylierung als diagnostischer und prognostischer Faktor für Brustkrebs. Die Forscher führten eine genomweite Methylierung an DNA durch, die aus formalinfixiertem Paraffin-eingebettetem (FFPE)-Tumormaterial extrahiert wurde. Dies erwies sich als große Herausforderung, da aus FFPE-Proben extrahierte DNA verglichen mit aus Blut extrahierter DNA oft von geringer Qualität und stark abgebaut ist. Die Analyse der Proben aus der Melbourne Collaborative Cohort Study führte zur Identifizierung eines differentiellen Methylierungsprofils zwischen Tumorproben und dem angrenzenden normalen Brustgewebe. Der gleiche Ansatz wurde auf andere Krebsarten, insbesondere auf Lungenkrebs angewendet. Die Wissenschaftler führten eine genomweite DNA-Methylierungsanalyse durch und identifizierten zwei Loci in den AHRR- und F2RL3-Genen, deren Methylierungsniveaus eng mit Lungenkrebsrisiko in Verbindung stehen. Interessanterweise schienen diese beiden Loci die Wirkung des Rauchens auf das Lungenkrebsrisiko teilweise zu vermitteln. Darüber hinaus wurde die Methylierung an vier weiteren genomischen Stellen umgekehrt mit Lungenkrebsrisiko assoziiert. Die Methylierung von fünf der identifizierten CpG war bei derzeitigen Rauchern am niedrigsten und erhöhte sich bei ehemaligen Rauchern, was die zunehmenden Hinweise darauf, dass Rauchen zu DNA-Methylierungsveränderungen führen kann, unterstützt. Abgesehen von der Verbesserung der Kenntnisse über die Biologie von Krebs, eröffnen diese Erkenntnisse neue Wege für die Prävention, Früherkennung und Behandlung von Krebs.
Schlüsselbegriffe
DNA-Methylierung, Krebs, METHYLBRECA, AHRR, F2RL3
