Kanały kationowe w homeostazie komórek immunologicznych
Fazowy potencjał receptorowy (TRP) podrodzina kanału kationowego (TRPM) należy do nadrodziny kanału TRP ssaków i zawiera białko TRPM7 o podwójnym działaniu. Kationowy kanał selektywnie dwuwartościowy, przewodzący głównie Mg2 +, Ca2 + i Zn2 +, TRPM7 posiada funkcjonalną, nie-reduntantną domenę kinazy c-końcowej. TRPM7 jest związany z komórką odpornościową, jak również z przeżyciem komórek, proliferacją, apoptozą i migracją. Grupa resztkowa kinazy TRPM7 fosforyluje reszty seryny i treoniny. Niektóre podłoża in vitro zostały zidentyfikowane, ale nadal nie wiadomo czy są one natywnymi substratami. W ramach RETIF (Role of enzyme-coupled TRP channels in immune cell function) zbadano zaangażowanie TRPM7 w odpowiedzi prozapalne i alergiczne, aby zidentyfikować nowe cele farmakologiczne tych stanów patologicznych. Korzystając z różnych modeli myszy naukowcy wykazali, że usunięcie wszechobecnie wyrażonego TRPM7 lub nawet domeny kinazy to śmierć embrionalna. Jednakże heterozygotyczne myszy pozbawione kinazy są żywotne, ale występuje u nich poważna hipomegnezemia, co prowadzi do zwiększonej śmiertelności i nadwrażliwości alergicznej. Co ciekawe, myszy z inaktywacją aktywności kinazy TRPM7 mutacją punktową w aktywnym miejscu kinazy nie wykazały wyraźnego fenotypu. Jednak w swoich eksperymentach naukowcy stwierdzili, że kinazy TRPM7 regulują degranulację komórek tucznych i uwalnianie histaminy, podkreślając rolę kinazy TRPM7 w fenotypie hiperalergicznym. Modele myszy z odcinkami specyficznymi dla tkanek wykazały, że usunięcie Trpm7 w linii komórek T zakłóca tymopoiazę i zmienia profile ekspresji chemokiny i cytokiny, co wskazuje, że TRPM7 jest ważny dla funkcji limfocytów T. Myszy z niedoborem kinazy wykazały zasadniczą rolę kinazy TRPM7 w homeostazie wewnątrzbłonkowej T i kolonizacji jelita przez limfocyty T. Co istotne, projekt ujawnił istotną rolę kinazy TRPM7 w modelu ostrej reakcji przeszczepu przeciwko gospodarzowi. Odkrycie nowych celów terapeutycznych w chorobach prozapalnych stanowi główny priorytet badań biomedycznych. Zrozumienie regulacji fizjologicznej TRPM7 i jej wpływu na gospodarkę Mg2 + i układu odpornościowego daje istotny wgląd w homeostazę całego ciała. Wyniki RETIF powinny pomóc w tłumaczeniu nowych strategii leczenia schorzeń prozapalnych i autoimmunologicznych.
