Nowe syntetyczne inhibitory wirusa grypy
Wirus grypy typu A jest wirusem RNA znajdującym się w otoczce lipoproteinowej, który zawiera dwie glikoproteiny błonowe: hemaglutyninę (HA) i neuraminidazę (NA). Hemaglutynina rozpoznaje, a następnie wiąże się z receptorami na powierzchni komórek za pomocą terminalnych reszt kwasu sjalowego, podczas gdy neuraminidaza dokonuje rozkładu receptora, uwalniając wiriony grypy z zakażonych komórek. Włożono dotąd wiele pracy w opracowanie szczepionek przeciwko HA i leków przeciwwirusowych, których działanie ukierunkowane jest na NA. Jednak wysoka zdolność mutacyjna wirusa może znacznie ograniczyć skuteczność dostępnych szczepionek i wymaga corocznego dostosowywania leków przeciwwirusowych do zidentyfikowanych podtypów HA. W przypadku środków antywirusowych przeciwko wirusowi grypy typu A najbardziej skuteczne leki naśladują naturalny substrat kwasu sjalowego, który wiąże się z miejscem aktywnym NA. Pojawienie się szczepów opornych na leki wymaga jednak opracowania leków alternatywnych o nowych motywach strukturalnych i modelach substytucji. Dążąc do osiągnięcia tego celu, badacze uczestniczący w finansowanym przez UE projekcie G1_G2_NAINHIBIT (Design, synthesis and evaluation of potential group-1 and group-2 neuraminidase inhibitors) wykorzystali bicykliczny analog kwasu sjalowego w funkcji rusztowania umożliwiającego tworzenie nowych inhibitorów NA. Koncepcja zakładała przeprowadzenie procesu funkcjonalizacji rusztowania za pomocą szeregu grup, które wykazują wyższą skuteczność w zakresie docierania do centrum katalitycznego enzymu. W drodze modelowania molekularnego naukowcy przygotowali szereg nowych struktur zróżnicowanych pod względem funkcjonalizacji i utworzyli uproszczony, syntetyczny szlak wytwarzania wspomnianych związków pochodnych. Zasugerowano dodatkową funkcjonalizację mającą na celu zwiększenie powinowactwa względem wnęki NA 150 – dodatkowego regionu powstawania wiązań znajdującego się w pobliżu miejsca aktywnego neuraminidazy. Umiejscowienie grup funkcyjnych w proponowanym układzie wymaga jednak dalszych udoskonaleń, które pozwolą wzmocnić wzajemne oddziaływania w obrębie centrum katalitycznego. Podsumowując, zespół projektu G1_G2_NAINHIBIT opracował i dokonał optymalizacji metodologii syntezy wysoko sfunkcjonalizowanych cząsteczek o złożonej budowie. Osiągnięcia projektu pomogą wykorzystać mimetyk kwasu sjalowego w roli rusztowania umożliwiającego interakcje z miejscem aktywnym neuraminidazy w procesie katalizy.
Słowa kluczowe
Grypa, hemaglutynina, neuraminidaza, kwas sjalowy, inhibitory, G1_G2_NAINHIBIT
