Una nuova era di trattamenti personalizzati per il cancro alla prostata
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CORDIScovery podcast, episodio #38: «Una nuova era nei trattamenti personalizzati per il cancro alla prostata»
Questa trascrizione è stata prodotta con l’intelligenza artificiale.
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Abigail Acton
Questo è CORDIScovery.
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Abigail Acton
Benvenuti a questo episodio di CORDIScovery. Io sono Abigail Acton. Il trattamento del cancro alla prostata si sta evolvendo. Alcuni risultati di ricerca appena annunciati dall’Università di Oxford mostrano che uno speciale tipo di colorante fluorescente potrebbe aiutare i chirurghi a trovare aree di tessuto canceroso non rilevate a occhio nudo o con altri metodi clinici. Nelle parole del prof. Freddy Hamdy, il ricercatore principale dello studio, si tratta di una nuova dimensione della chirurgia di precisione.
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Abigail Acton
Nel frattempo, un nuovo metodo di analisi a base di saliva, semplice ed economico, potrebbe aiutare a diagnosticare la malattia più precocemente, identificando i fattori genetici di predisposizione. Un balzo in avanti della diagnosi e del trattamento incontrerebbe l’entusiasmo della comunità scientifica, dal momento che il cancro alla prostata è il secondo tumore maligno più frequente tra gli uomini. Solo nel 2020 sono stati registrati circa un milione e mezzo di nuovi casi e quasi mezzo milione di decessi in tutto il mondo.
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Abigail Acton
Le possibilità di sopravvivenza dipendono dal momento della diagnosi. Quasi la metà dei pazienti sopravvive per cinque anni o più se il tumore viene diagnosticato in una fase precoce.
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Abigail Acton
Jan Tkac, fondatore e responsabile scientifico di Glycanostics in Slovacchia, ci parlerà di alcune delle ultime innovazioni realizzate grazie al finanziamento della ricerca dell’UE. La sua azienda ha sviluppato un innovativo test diagnostico per il cancro basato su nuovi biomarcatori. Jan è interessato inoltre a indagare il rapporto tra i diversi sport e i livelli di rilascio di endorfine. Buongiorno, Jan.
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Jan Tkac
Buongiorno. Grazie mille per l’invito.
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Abigail Acton
È un piacere averla qui. Harald Mischak è il responsabile scientifico di Mosaiques Diagnostics & Therapeutics AG Germany. Il suo lavoro è incentrato sulla comprensione delle strutture molecolari alla base di alcuni tipi di cancro, per identificare i bersagli terapeutici e i farmaci più adatti. Benvenuto.
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Harald Mischak
Buongiorno. Grazie dell’invito.
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Abigail Acton
Grazie a lei. Joaquin Mateo è a capo del gruppo di ricerca traslazionale sul cancro alla prostata presso l’Istituto oncologico Vall d’Hebron di Barcellona, nonché oncologo presso l’Ospedale universitario Aldebaran. Il suo interesse di ricerca verte in particolare sullo sviluppo di nuove forme di medicina di precisione. Buongiorno, Joaquin.
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Joaquin Mateo
Buongiorno Abigal e buongiorno alle persone in ascolto.
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Abigail Acton
Jan, vorrei iniziare da lei. ProSCAN ha sviluppato un innovativo metodo di diagnosi precoce del cancro alla prostata basato sui glicani. Può spiegare cosa sono i glicani e perché sono interessanti per la comunità scientifica in questo momento?
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Jan Tkac
Grazie mille. I glicani sono carboidrati complessi attaccati alle proteine o ai lipidi, e in realtà sono presenti in ogni singola cellula del nostro corpo. Si stima che fino al 70 % di tutte le proteine del nostro corpo siano glicani. Sono quindi in grado di fornire informazioni molto utili sullo stato fisiologico della cellula. Questo è uno dei modi per utilizzare i glicani.
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Jan Tkac
Inoltre, i glicani possono anche fornire informazioni sullo sviluppo di alcune malattie o sulla progressione di alcune patologie, tra cui il cancro. Ed è proprio per questo che li stiamo usando come biomarcatori del cancro.
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Abigail Acton
Capisco. Grazie Forniscono un quadro accurato i ciò che sta accadendo. Il progetto ProSCAN è stato ospitato dalla vostra azienda Glycanostics. Cosa c’è di nuovo nel vostro approccio? Perché so che molti scienziati sono interessati ai glicani. Cosa fate di diverso?
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Jan Tkac
Osserviamo un glicano specifico su proteine specifiche. Ad esempio, nel caso in cui si voglia diagnosticare il cancro alla prostata, si esaminano le differenze nella composizione dei glicani di una proteina, nel nostro caso il PSA, l’antigene prostatico specifico. Come funziona? Stiamo lavorando su campioni di siero, un campione molto complesso che contiene centinaia di proteine o glicoproteine diverse, DNA e altre molecole.
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Jan Tkac
E stiamo usando particelle magnetiche modificate da anticorpi. Questi anticorpi sono in grado di interagire selettivamente solo con la molecola PSA in questo campione complesso, che si attacca anche alle particelle magnetiche. Poi usiamo magneti molto piccoli per separare le particelle magnetiche, e tutto viene lavato via. E nella fase finale utilizziamo altre proteine, le lectine.
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Jan Tkac
Queste sono in grado di interagire selettivamente con alcune strutture glicaniche. Usiamo le informazioni sulle differenze nella struttura dei glicani per la diagnosi di molte malattie. Da un lato usiamo il PSA, che è specifico per il tessuto, e dall’altro l’analisi dei glicani, specifici per il cancro. Combinandoli, possiamo quindi diagnosticare con precisione, ad esempio, il cancro alla prostata.
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Abigail Acton
Fantastico. Quindi, in sostanza, le particelle magnetiche sono attaccate al tumore del sangue che vi interessa e potete estrarlo semplicemente estraendo le particelle magnetiche. È una soluzione meravigliosa. Si tratta di un test complesso da eseguire? Dovete utilizzare nuove attrezzature, laboratori specializzati?
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Jan Tkac
No, no, in realtà è molto semplice. Usiamo il laser. Il nome è molto complicato: test di immunoassorbimento legato a un enzima. Ma in realtà è molto, molto semplice. Servono solo attrezzature ordinarie. Noi lo chiamiamo lettore laser. In realtà, questo lettore è presente in molti laboratori in tutto il mondo e anche in laboratori clinici. Non è quindi necessario utilizzare un’infrastruttura speciale.
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Jan Tkac
Cosa serve nella pratica? Si usa solo ed esclusivamente un lettore laser. Si usano sfere magnetiche: una procedura molto semplice. Le microsfere magnetiche ci permettono di lavorare, ad esempio, con la proteina PSA attaccata a esse. Non è necessario, ad esempio, rilasciare il PSA dalle microsfere magnetiche e poi analizzarlo separatamente.
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Jan Tkac
Tutto può essere fatto sulla superficie delle microsfere. Il test è quindi molto semplice e si può svolgere in poco tempo. Inoltre, possiamo utilizzare una quantità molto ridotta del campione. Poche gocce di siero di sangue sono sufficienti per l’analisi.
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Abigail Acton
Sì, ovviamente. Uno dei problemi del cancro in generale, ma anche del cancro alla prostata, è la necessità di effettuare biopsie che possono essere difficili da ottenere. Sono costose, possono avere effetti collaterali e così via. E credo che la vostra tecnica riduca notevolmente la necessità di questo tipo di tessuto.
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Jan Tkac
Stiamo lavorando con campioni di siero. Ciò significa che ci concentriamo sulla diagnostica del cancro in stadio iniziale. E questo è davvero necessario perché, ad esempio, un urologo ha bisogno di gestire il paziente in modo adeguato, per suggerire se deve essere sottoposto a una biopsia o no. E il nostro test può fornire una seconda opinione per orientare le sue decisioni.
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Jan Tkac
Per determinare se il paziente deve essere sottoposto a biopsia. Nell’ultimo studio di validazione clinica, abbiamo dimostrato che il nostro test è il migliore tra tutti i test chirurgici attualmente disponibili sul mercato e che grazie a esso siamo riusciti a ridurre significativamente il numero di biopsie.
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Abigail Acton
Ottimo. Le biopsie sono fonte di stress, e richiedono denaro e tempo, che è ovviamente cruciale nella diagnosi di cancro. E come funziona il sistema nella pratica? Il vostro sistema di analisi è effettivamente usato in alcuni centri sanitari e ambienti ospedalieri? O quando ci si può aspettare di poter beneficiare di questa innovazione?
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Jan Tkac
Dato che è in formato laser, è molto facile trasferire questa tecnologia anche sulle macchine altamente automatiche dei leader del settore. Nel nostro caso, poiché utilizziamo particelle magnetiche nel nostro test, questo trasferimento è più conveniente per le grandi aziende diagnostiche o farmaceutiche in una fase successiva, perché tutte le prime macchine automatiche prevedono l’uso di particelle magnetiche.
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Jan Tkac
Nel nostro caso, quindi, questo sarà vantaggioso. E attualmente siamo al lavoro in Slovacchia per i test. Abbiamo stipulato un accordo con gli urologi in Slovacchia, in modo che i pazienti possano pagare per questo tipo di servizio e gli urologi possano fornire informazioni molto utili su come gestire il paziente.
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Abigail Acton
Sembra meraviglioso. Dovete essere molto orgogliosi di tutto il lavoro che avete svolto finora.
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Jan Tkac
Sì, è stato un lavoro molto duro. Ma è positivo che questo test possa essere effettivamente utilizzato. Abbiamo iniziato in Slovacchia e vorremmo estendere l’uso di questo test anche in altri Paesi.
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Abigail Acton
Certo, ottimo. E quanto tempo avete impiegato per sviluppare questo sistema? La ricerca deve essere stata lunga.
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Jan Tkac
Sì, è iniziato con una sovvenzione del CER. Era il 2012. Poi nel 2017 abbiamo fondato una società, ma ci è voluto molto tempo, ad esempio per ottenere finanziamenti e investimenti e per sviluppare completamente il prodotto. Dalla fondazione dall’azienda, sono passati quasi sette anni. È stato un viaggio piuttosto lungo. Ma sì, è stata davvero una bella esperienza.
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Abigail Acton
Ora finalmente ne vedrete i benefici quando il prodotto sarà sul mercato. Meraviglioso. Grazie mille. È stata una spiegazione molto interessante e ben presentata. Grazie. Ora la parola a Harald. I farmaci agiscono a livello molecolare, perciò le differenze molecolari tra i pazienti fanno sì che un farmaco, pur potendo giovare ad alcuni, possa non essere efficace per tutti.
00:09:50:19 - 00:10:07:02
Abigail Acton
PCaProTreat ha voluto chiarire questo aspetto per migliorare la diagnosi e il trattamento. Come Jan nel suo progetto, lei ha preso in considerazione anche metodi di diagnosi meno invasivi, in questo caso biomarcatori urinari non invasivi che consentono la diagnosi precoce del cancro alla prostata. Può dirci qualcosa di più su questa forma di analisi?
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Harald Mischak
Sì, è stato sviluppato da un progetto per identificare diverse malattie in base ai peptidi urinari. Dobbiamo considerare che, in generale, tutte le proteine e i peptidi più piccoli sono presenti nell’urina, quindi tutto ciò che è in circolazione sarà filtrato, si troverà nell’urina. Questa ha il vantaggio principale, da un punto di vista tecnico, di essere è abbastanza stabile, perché è stata conservata nella vescica per diverse ore a 37 gradi.
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Harald Mischak
Qualsiasi cosa possiamo rilevare nell’urina è stabile e può quindi essere spedita insieme agli altri campioni.
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Abigail Acton
Capisco.
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Harald Mischak
Funziona bene per le malattie renali e cardiovascolari. L’abbiamo poi applicata al cancro alla prostata, oltre ad altri tipi di cancro, e abbiamo scoperto che ci sono molte proteine e peptidi specifici nelle urine che indicano la presenza di un cancro.
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Abigail Acton
Capisco. So che il vostro progetto ha raccolto dati di proteomica molecolare da migliaia di pazienti con cancro alla prostata. Grazie a questi dati, cosa avete potuto fare?
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Harald Mischak
Abbiamo potuto identificare quali proteine e peptidi sono significativamente associati al cancro. Come nel caso del cancro alla prostata, le cui proteine sono indicative di un tumore aggressivo, si può considerare che la maggior parte dei pazienti affetti da cancro alla prostata non muore di cancro ma con il cancro. È un problema importante. Perciò, nella maggior parte dei casi, riterrei che sia meglio che i pazienti non sappiano nemmeno di avere il cancro, se non possono fare nulla in ogni caso.
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Harald Mischak
Ad ogni modo, queste proteine alla fine sono in qualche misura anche responsabili del cancro. Perciò formano, se vogliamo, la base molecolare del cancro, e conoscerle significa sapere dove esattamente interferire. E usando queste informazioni teoriche su tutte le proteine che hanno subito modifiche, posso prevedere quali molecole, farmaci o altro posso usare per invertire questi cambiamenti.
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Abigail Acton
Capisco. Si tratta quindi di un profilo completo del particolare tumore del paziente, che fornisce un vero e proprio quadro approfondito, come un ritratto di un particolare tumore.
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Harald Mischak
Sì. Inoltre, possiamo dire che non esiste un unico tipo di cancro, ma è una malattia piuttosto eterogenea. E questa microeterogeneità nel cancro è davvero il grande problema. Ma in genere il cancro non può essere curato facilmente.
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Abigail Acton
Capisco. So che il vostro progetto prevedeva un approccio multi-omico. Può spiegare che cos’è? Credo che sia piuttosto innovativo.
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Harald Mischak
Esistono diverse tecniche cosiddette omiche: la proteomica, che indaga sulle proteine, la trascrittomica che studia le trascrizioni del DNA, chiamate proteine, la genomica che indaga sul DNA e così via. Tutti questi studi hanno in comune il fatto di indagare su migliaia di molecole diverse e alcune di queste vengono modificate in caso di malattie. E insieme sono ovviamente in grado di tracciare un quadro ancora più completo della malattia specifica.
00:13:11:15 - 00:13:22:14
Abigail Acton
Capisco. Capisco. Si tratta quindi di un approccio olistico. E poi, naturalmente, ci si ritrova con un’enorme quantità di dati. Quindi, anche nel vostro progetto c’è stato un lavoro di calcolo.
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Harald Mischak
Sì, c’è molto lavoro di calcolo da fare. Ovviamente ci sono molti esperti, e certamente il lavoro ha tratto vantaggio dalla collaborazione con diversi scienziati nel campo della bioinformatica, dei sistemi, della medicina e così via. Che è anche il mio campo di lavoro. Abbiamo inoltre beneficiato della nostra esperienza nella diagnostica molecolare, dove ci siamo imbattuti nello stesso problema.
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Abigail Acton
Capisco. Parliamo della diagnostica molecolare. Come abbiamo appena detto, il cancro è una struttura molto complessa e notoriamente difficile da trattare. So che una delle cose che la interessavano era l’ingegneria inversa, ossia comprendere cosa causa la crescita del cancro. Potrebbe spiegarmi meglio cosa intende per ingegneria inversa?
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Harald Mischak
In linea di principio, come ho detto, il cancro, o in pratica qualsiasi tipo di malattia, è determinato a livello molecolare. Ci sono cambiamenti molecolari specifici associati alla malattia. Alcuni di questi sono infatti decisivi e determinano la sua direzione di sviluppo. Se si conoscono questi cambiamenti, si possono usare composti di piccolo peso molecolare, RNA antisenso, antiproteine o altro. Per invertire questo cambiamento, si riporta la firma molecolare della cellula o l’accumulo di cellule al punto in cui era prima.
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Harald Mischak
Ciò implica che anche la malattia in questo caso, il tumore, viene riportata alla fase precedente. Questo è ciò che si definisce ingegneria inversa. Conosciamo molti farmaci e composti che interferiscono o modificano l’espressione di alcune proteine. E poi sovrapponiamo questi diversi schemi per prevedere quale farmaco può essere più utile in uno specifico tipo di cancro o per un determinato paziente.
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Abigail Acton
Grazie mille. Molto chiaro. Grazie a entrambi per le ottime spiegazioni. Quindi, sulla base di queste scoperte, siete andati alla ricerca di potenziali candidati farmaci. A che punto siete? Che cosa hanno dimostrato tutte queste analisi e il complesso lavoro di calcolo? Dove ci portano?
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Harald Mischak
Ora abbiamo sette candidati farmaci selezionati, che dobbiamo esaminare in modo più approfondito. Dobbiamo dimostrare se, come sappiamo da alcuni di loro, essi riportano effettivamente indietro il fenotipo tumorale in linee cellulari, in vitro o in coltura tissutale. La questione si ferma qui, perché l’approccio successivo è piuttosto costoso e comporta un enorme onere normativo.
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Harald Mischak
E qui, purtroppo, devo dire che dobbiamo cercare di trovare i fondi.
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Abigail Acton
Già, deve essere piuttosto frustrante quando si ha concetto potenzialmente in grado di salvare vite e di ribaltare la situazione, e presumibilmente non solo per il cancro alla prostata, ma forse anche per altri tipi di cancro.
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Harald Mischak
Ha ragione. È frustrante. Dobbiamo trovare finanziamenti da società private di capitale di rischio.
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Abigail Acton
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Harald Mischak
Questo è ciò che stiamo facendo ora. Tutte le associazioni di pazienti ci sostengono e cercano di trovare i finanziamenti perché alla fine, ovviamente, i pazienti beneficerebbero di un farmaco migliore.
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Abigail Acton
E potenzialmente potrebbe salvare loro la vita. ottimo. Capisco. Grazie mille per la spiegazione così chiara. Qualcuno ha qualche commento? Prego. Joaquin.
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Joaquin Mateo
Vorrei fare una domanda ai miei colleghi. Prima di tutto, congratulazioni per il vostro lavoro, che è davvero straordinario. Vorrei chiedere a Harald se, al di là delle applicazioni diagnostiche, avete mai testato se questo esame delle urine possa effettivamente rilevare una recidiva della malattia in un paziente già operato per il tumore alla prostata?
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Harald Mischak
Non abbiamo indagato nel dettaglio, ma suppongo di sì. L’abbiamo testato in un contesto leggermente diverso, nel cancro alla vescica, in casi in cui il tumore era stato rimosso. Ma, come sa, spesso questi pazienti sviluppano una nuova malattia o una recidiva del tumore e devono venire sottoposti a esami. E abbiamo scoperto che, in effetti, è possibile rilevare la recidiva del tumore.
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Harald Mischak
Naturalmente, è anche una questione di dimensioni. Quindi direi che non è possibile... È difficile individuare poche cellule tumorali, ma una volta che il tumore raggiunge una certa dimensione, da 1 a 2 millimetri, è abbastanza facile rilevarlo con questa tecnologia.
00:17:42:21 - 00:17:58:20
Abigail Acton
Fantastico. Ottimo, davvero. È come un termometro, per tenere d’occhio la situazione senza essere invasivi e, come hai detto tu, l’urina si conserva bene, è facile da raggiungere. È facile da usare. Interessante. Grazie.
00:17:58:22 - 00:18:11:07
Harald Mischak
Un vantaggio che vorrei evidenziare è che ora disponiamo di dati relativi a quasi 90 000 pazienti con diverse malattie e controlli. Quindi questo ci aiuta a essere abbastanza sicuri delle statistiche.
00:18:11:09 - 00:18:20:18
Abigail Acton
È un numero enorme di pazienti. Da dove sono stati presi questi dati, di che database si tratta? Una sorta di database collettivo?
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Harald Mischak
Sì, è una raccolta. Siamo stati coinvolti in molti progetti europei e questa è una raccolta di tutti i loro campioni e i loro dati.
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Abigail Acton
Capisco. Fantastico. È una risorsa molto ricca e molto utile. Ottimo, Capisco. Grazie mille. Joaquin, ora mi rivolgo a lei. Il progetto AR-DDR ha esaminato lo scambio tra due percorsi chiave coinvolti nello sviluppo del cancro alla prostata. Avete quindi studiato il trattamento. Abbiamo parlato della diagnostica e ora stiamo tornando al trattamento. Volete ottimizzare opzioni terapeutiche precise.
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Abigail Acton
Quando si parla di cancro alla prostata, si pensa a una singola malattia. Ma, come spiegava anche Jan, non è del tutto esatto. Joaquin, può dirci qualcosa di più su questa patologia?
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Joaquin Mateo
Sì, credo che i nostri colleghi abbiano appena aggiunto due brillanti studi su come diagnosticare e trattare meglio gli stadi iniziali del cancro alla prostata. Certamente nella maggior parte dei casi il cancro alla prostata viene diagnosticato quando è confinato alla prostata e può essere curato, ma sappiamo che alcuni pazienti sviluppano subito un cancro alla prostata in stadio avanzato.
00:19:21:09 - 00:19:45:09
Joaquin Mateo
In questo caso si è diffuso al di fuori della prostata in altri organi. Sappiamo bene che quello che chiamiamo cancro alla prostata localizzato e quello cosiddetto metastatico, o avanzato, sono due entità biologiche diverse, e che le caratteristiche molecolari dei casi localizzati o avanzati sono molto differenti. Questa è una differenza da tenere in considerazione.
00:19:45:09 - 00:20:26:20
Joaquin Mateo
Ma quando passiamo al campo in cui lavoro (e forse potrei essere di parte, perché mi occupo di una minoranza di tumori della prostata molto aggressivi e che si sono diffusi al di fuori degli organi) sappiamo che all’interno di queste popolazioni di pazienti i tumori possono essere molto diversi tra loro a livello genetico e ci sono molti altri livelli di differenze biologiche. Questo lo sapevamo già in passato. Oggi sappiamo che queste differenze possono essere sfruttate per scegliere il trattamento migliore per ciascuno di questi pazienti, perché possiamo prevedere in una certa misura se un particolare tumore ha maggiori o minori probabilità di rispondere a un farmaco specifico.
00:20:26:22 - 00:20:58:02
Joaquin Mateo
Fino a 10 anni fa o 50 anni fa, non avevamo molti farmaci per il trattamento del cancro alla prostata in stadio avanzato. In tutta onestà, non ci sono state molte ricerche su come scegliere un trattamento o un altro, perché non c’era nulla tra cui scegliere. Dico bene? Tuttavia, poiché abbiamo sviluppato un maggior numero di farmaci in grado di rallentare o addirittura far regredire il tumore alla prostata, facendolo tornare agli stadi precedenti, c’è sempre più interesse a capire quali biomarcatori e quali misure biologiche possono aiutarci a selezionare il trattamento migliore per ogni paziente.
00:20:58:08 - 00:21:17:18
Abigail Acton
Affascinante. Il progetto di Harald prendeva in considerazione la firma molecolare del tumore stesso, e in un precedente episodio di CORDIScovery abbiamo parlato dell’interazione tra i batteri del microbioma e la risposta alla chemioterapia. Joaquin, ci dica di più sull’ulteriore complessità delle differenze genetiche tra i pazienti e del loro impatto sulle cure.
00:21:17:20 - 00:21:48:00
Joaquin Mateo
Sappiamo che il cancro alla prostata è provocato principalmente dagli ormoni maschili, gli androgeni, e quasi tutti i tumori della prostata sono in qualche modo sensibili alla manipolazione della via degli androgeni nell’organismo. Tuttavia, oltre a questo, esistono altre vie che aiutano le cellule tumorali a sopravvivere e che possono essere diverse da un paziente all’altro, e alcune di esse potrebbero essere adatte a essere bersagliate a livello terapeutico.
00:21:48:02 - 00:22:15:21
Joaquin Mateo
È vero che quando conduciamo ricerche su quella che chiamiamo oncologia di precisione e sull’identificazione dei biomarcatori, molte volte diagnostichiamo un gene o una proteina e poi vediamo come cambia la sensibilità del tumore. Ma è vero anche che le vie biologiche di un tumore sono interconnesse e che la complessità totale del cancro è molto più elevata rispetto al semplice bersaglio di una proteina.
00:22:15:23 - 00:22:30:19
Joaquin Mateo
Quindi parte di questo studio, e di molti altri del settore, è cercare di capire come una stessa alterazione genetica o mutazione genica possano avere effetti diversi quando sulla sensibilizzazione del corpo all’attrazione, a seconda degli antefatti e di dove si verificano le mutazioni o alterazioni.
00:22:30:21 - 00:22:45:22
Abigail Acton
È fantastico. Se non erro stavate cercando di rilevare la presenza o l’assenza di un particolare gene noto come gene ATM (non ci serve spiegarne il nome). Cosa c’era di così interessante nel gene ATM, cosa stavate studiando?
00:22:45:24 - 00:23:09:16
Joaquin Mateo
Negli ultimi dieci anni ho lavorato alla sperimentazione di una famiglia di farmaci chiamati inibitori di PARP, già approvati in precedenza per alcune forme di cancro alle ovaie e al seno. E abbiamo scoperto che funzionavano in alcuni pazienti affetti da cancro alla prostata. Questi presentavano mutazioni in una serie di geni, uno dei quali era il gene ATM.
00:23:09:18 - 00:23:36:13
Joaquin Mateo
Quando abbiamo condotto gli studi clinici, ci siamo resi conto che, nonostante tutti questi geni abbiano funzioni molto simili, a seconda di quale sia stato perso, la risposta del tumore era molto diversa e l’ATM ci ha lasciato molto perplessi, perché ci siamo trovati di fronte a una situazione in cui alcuni pazienti con queste mutazioni hanno ottenuto risultati molto buoni dal trattamento, mentre altri non ne hanno tratto alcun beneficio.
00:23:36:15 - 00:23:49:16
Joaquin Mateo
Abbiamo quindi voluto tornare in laboratorio per capire come il gene ATM influisce sul cancro alla prostata e se è un biomarcatore veramente sensibilizzante per questi farmaci.
00:23:49:18 - 00:23:54:18
Abigail Acton
Dieci anni sono tanti. Ha qualche risultato di cui parlare? Come procede il lavoro?
00:23:54:24 - 00:24:02:05
Joaquin Mateo
Sì, in realtà sono più di dieci anni che lavoriamo allo sviluppo dei farmaci. Questi farmaci sono ora approvati e disponibili per i pazienti con cancro alla prostata.
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Abigail Acton
Fantastico. Hanno superato il processo di approvazione, giusto?
00:24:05:21 - 00:24:31:16
Joaquin Mateo
Sono stati approvati nel 2020, ma ci sono state ancora molte controversie su quali siano i pazienti che dovrebbero riceverli, perché ho sempre detto che, a seconda della genetica del paziente, la risposta può essere più o meno forte, o di durata più o meno breve. Dico bene? negli ultimi anni abbiamo analizzato l’impatto di questo gene ATM in modelli di laboratorio di cancro alla prostata.
00:24:31:18 - 00:24:45:06
Joaquin Mateo
Abbiamo cercato di eliminare questi geni dalle cellule tumorali in laboratorio per vedere come in tumori diversi la perdita di questo gene possa causare diversi livelli di sensibilizzazione ai farmaci.
00:24:45:09 - 00:24:52:05
Abigail Acton
Capisco. E i dati sono in arrivo. Avete compreso come si manifesta questa perdita?
00:24:52:09 - 00:25:15:00
Joaquin Mateo
Sì. Abbiamo pubblicato i risultati di questo studio nel 2021. Una delle cose che abbiamo compreso è che con la perdita di queste proteine ATM c’è un’altra proteina di riserva nelle cellule tumorali che prende il sopravvento, e a volte questo è sufficiente per far sviluppare di nuovo il cancro. A questo punto, abbiamo iniziato a testare un altro farmaco che ha come bersaglio questa via di back up.
00:25:15:00 - 00:25:45:13
Joaquin Mateo
E ci siamo resi conto che per i pazienti con questa mutazione in particolare nel gene ATM la combinazione dei due farmaci era molto più efficace rispetto all’uso di uno o dell’altro. Scusi, ho detto pazienti, ma in realtà l’abbiamo dimostrato in modelli di laboratorio, e ora stiamo cercando di effettuare test clinici successivi sui pazienti la combinazione di questi due farmaci. Ma devo dire che è un po’ impegnativa perché entrambi i farmaci, essendo così simili nelle proteine che colpiscono, hanno anche effetti collaterali simili.
00:25:45:15 - 00:25:51:02
Joaquin Mateo
Stiamo quindi cercando di capire come combinarli in modo sicuro per i pazienti.
00:25:51:02 - 00:26:06:15
Abigail Acton
Capisco. Questa è la fase successiva. Davvero affascinante. Quindi avete capito il meccanismo sottostante. Avete capito che il tumore lo aggira fornendo un’altra via, e ora puntate su questa via secondaria. Ottimo! Davvero Ottimo, Qualcuno ha delle domande per Joaquin? Sì. Harald.
00:26:06:17 - 00:26:20:01
Harald Mischak
Forse ho una domanda. Anche lei ha notato come noi che è estremamente difficile eseguire sperimentazioni dei farmaci sui pazienti? Qual è la vostra esperienza nel dialogo con le autorità di regolamentazione?
00:26:20:03 - 00:26:50:08
Joaquin Mateo
La risposta sarebbe molto lunga. Ma sì, la fase di sperimentazione clinica è molto impegnativa per lo sviluppo di un farmaco biomarcatore. E uno dei problemi principali per lo sviluppo di sperimentazioni come quelle che volevamo svolgere è che, come sapete, la gestione di uno studio clinico è già abbastanza difficile se si devono trovare biomarcatori genetici per i tumori in modo prospettico.
00:26:50:14 - 00:27:13:21
Joaquin Mateo
Questo rende il tutto ancora più impegnativo, perché bisogna prima identificare i pazienti che possono essere candidati alla sperimentazione del farmaco e poi condurre la sperimentazione. Capisco. questo, si sa, finisce per avere un livello maggiore di complessità. In generale, credo che nel nostro attuale quadro normativo in Europa sia molto più difficile condurre studi per convalidare i biomarcatori piuttosto che per testare il farmaco.
00:27:13:23 - 00:27:54:15
Joaquin Mateo
Penso che in Europa abbiamo un’ottima struttura per svolgere test clinici su nuovi farmaci e verificare se funzionano o meno. Ma quando si tratta di collegare l’effetto di un farmaco a un biomarcatore specifico, le sperimentazioni e il processo di generazione di prove sufficienti per l’approvazione sono più impegnativi. In Europa stiamo attraversando una fase di approvazione della nuova normativa sulla diagnostica in vitro, quella che chiamiamo IVDR, che sta rendendo più impegnativo, per una buona ragione, garantire il livello di rigore nelle sperimentazioni dei biomarcatori.
00:27:54:17 - 00:28:06:06
Joaquin Mateo
Occorrerà garantire che ogni volta che si esegue il test per un biomarcatore si ottengano solo i risultati esatti e accurati per quel biomarcatore. Ma è anche vero che sta complicando un po’ il modo in cui conduciamo gli studi clinici sui biomarcatori.
00:28:06:08 - 00:28:27:04
Abigail Acton
Grazie mille. Grazie mille a tutti voi: si trattava di un argomento tecnico e mi sembra che l’abbiate spiegato in modo eccellente. Le vostre spiegazioni sono state molto trasparenti e molto chiare. Vi ringrazio ancora di più per tutto il duro lavoro che state svolgendo individualmente, in particolare di fronte alle sfide che vi vengono poste e di cui Joaquin e Harald hanno appena parlato e che, in aggiunta al duro lavoro,dopo un po’ devono essere piuttosto stancanti.
00:28:27:04 - 00:28:31:18
Abigail Acton
Quindi grazie per averci seguito. Lo apprezzo molto. Grazie mille.
00:28:31:20 - 00:28:34:20
TUTTI
Grazie. E grazie per averci avuti qui.
00:28:35:15 - 00:28:38:07
Joaquin Mateo
Grazie per l’interesse, Abigail.
00:28:38:09 - 00:28:43:03
Abigail Acton
Siamo tutti molto interessati a questi temi. Fantastico. Grazie. Arrivederci.
00:28:43:24 - 00:28:47:09
TUTTI
Arrivederci.
00:28:47:11 - 00:29:10:17
Abigail Acton
Se vi è piaciuto questo episodio di CoRDIScovery, seguiteci su Spotify e Apple Podcast e date un’occhiata alla home page del podcast sul sito web di CORDIS. Iscrivetevi per non perdere le ricerche più interessanti sulla scienza finanziata dall’UE. E se vi è piaciuto, perché non spargere la voce? Negli scorsi episodi, abbiamo parlato di cerotti cutanei per rilevare la tubercolosi e di come l’accesso a nuove fonti di cibo abbia cambiato le culture preistoriche.
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Abigail Acton
Negli ultimi 37 episodi troverete sicuramente qualcosa che stuzzicherà la vostra curiosità. E per scoprire gli progetti finanziati dall’UE attivi nella ricerca oncologica, sul sito web di CORDIS potete consultare i risultati dei progetti finanziati da Orizzonte 2020 e da Orizzonte Europa. Vi invito inoltre a consultare il nostro pacchetto di progetti «Ricerca di frontiera per il cancro».
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Abigail Acton
Sul nostro sito troverete anche articoli e interviste sui risultati delle ricerche relative a numerose discipline e svariati argomenti, dai vaccini a vulcani. Sicuramente ci sarà qualcosa che fa al caso vostro. E se state lavorando a un progetto o volete richiedere un finanziamento, potete trovare altri progetti del vostro ambito di ricerca. Vi invito quindi a scoprire sul sito le tante ricerche impegnate a svelare le forze che muovono il mondo.
00:29:53:19 - 00:30:01:14
Abigail Acton
Siamo sempre felici di ricevere i vostri commenti. Scriveteci a editorial@cordis.europa.eu Alla prossima.
Questa trascrizione è stata prodotta con l’intelligenza artificiale.
00:00:10:05 - 00:00:16:06
Abigail Acton
Questo è CORDIScovery.
00:00:16:08 - 00:00:41:17
Abigail Acton
Benvenuti a questo episodio di CORDIScovery. Io sono Abigail Acton. Il trattamento del cancro alla prostata si sta evolvendo. Alcuni risultati di ricerca appena annunciati dall’Università di Oxford mostrano che uno speciale tipo di colorante fluorescente potrebbe aiutare i chirurghi a trovare aree di tessuto canceroso non rilevate a occhio nudo o con altri metodi clinici. Nelle parole del prof. Freddy Hamdy, il ricercatore principale dello studio, si tratta di una nuova dimensione della chirurgia di precisione.
00:00:41:19 - 00:01:07:01
Abigail Acton
Nel frattempo, un nuovo metodo di analisi a base di saliva, semplice ed economico, potrebbe aiutare a diagnosticare la malattia più precocemente, identificando i fattori genetici di predisposizione. Un balzo in avanti della diagnosi e del trattamento incontrerebbe l’entusiasmo della comunità scientifica, dal momento che il cancro alla prostata è il secondo tumore maligno più frequente tra gli uomini. Solo nel 2020 sono stati registrati circa un milione e mezzo di nuovi casi e quasi mezzo milione di decessi in tutto il mondo.
00:01:07:03 - 00:01:17:13
Abigail Acton
Le possibilità di sopravvivenza dipendono dal momento della diagnosi. Quasi la metà dei pazienti sopravvive per cinque anni o più se il tumore viene diagnosticato in una fase precoce.
00:01:19:02 - 00:01:41:17
Abigail Acton
Jan Tkac, fondatore e responsabile scientifico di Glycanostics in Slovacchia, ci parlerà di alcune delle ultime innovazioni realizzate grazie al finanziamento della ricerca dell’UE. La sua azienda ha sviluppato un innovativo test diagnostico per il cancro basato su nuovi biomarcatori. Jan è interessato inoltre a indagare il rapporto tra i diversi sport e i livelli di rilascio di endorfine. Buongiorno, Jan.
00:01:41:19 - 00:01:43:21
Jan Tkac
Buongiorno. Grazie mille per l’invito.
00:01:43:23 - 00:02:00:15
Abigail Acton
È un piacere averla qui. Harald Mischak è il responsabile scientifico di Mosaiques Diagnostics & Therapeutics AG Germany. Il suo lavoro è incentrato sulla comprensione delle strutture molecolari alla base di alcuni tipi di cancro, per identificare i bersagli terapeutici e i farmaci più adatti. Benvenuto.
00:02:00:17 - 00:02:02:13
Harald Mischak
Buongiorno. Grazie dell’invito.
00:02:02:15 - 00:02:20:05
Abigail Acton
Grazie a lei. Joaquin Mateo è a capo del gruppo di ricerca traslazionale sul cancro alla prostata presso l’Istituto oncologico Vall d’Hebron di Barcellona, nonché oncologo presso l’Ospedale universitario Aldebaran. Il suo interesse di ricerca verte in particolare sullo sviluppo di nuove forme di medicina di precisione. Buongiorno, Joaquin.
00:02:20:07 - 00:02:22:07
Joaquin Mateo
Buongiorno Abigal e buongiorno alle persone in ascolto.
00:02:22:11 - 00:02:35:22
Abigail Acton
Jan, vorrei iniziare da lei. ProSCAN ha sviluppato un innovativo metodo di diagnosi precoce del cancro alla prostata basato sui glicani. Può spiegare cosa sono i glicani e perché sono interessanti per la comunità scientifica in questo momento?
00:02:35:24 - 00:03:04:11
Jan Tkac
Grazie mille. I glicani sono carboidrati complessi attaccati alle proteine o ai lipidi, e in realtà sono presenti in ogni singola cellula del nostro corpo. Si stima che fino al 70 % di tutte le proteine del nostro corpo siano glicani. Sono quindi in grado di fornire informazioni molto utili sullo stato fisiologico della cellula. Questo è uno dei modi per utilizzare i glicani.
00:03:04:13 - 00:03:19:15
Jan Tkac
Inoltre, i glicani possono anche fornire informazioni sullo sviluppo di alcune malattie o sulla progressione di alcune patologie, tra cui il cancro. Ed è proprio per questo che li stiamo usando come biomarcatori del cancro.
00:03:19:17 - 00:03:32:04
Abigail Acton
Capisco. Grazie Forniscono un quadro accurato i ciò che sta accadendo. Il progetto ProSCAN è stato ospitato dalla vostra azienda Glycanostics. Cosa c’è di nuovo nel vostro approccio? Perché so che molti scienziati sono interessati ai glicani. Cosa fate di diverso?
00:03:32:06 - 00:04:09:04
Jan Tkac
Osserviamo un glicano specifico su proteine specifiche. Ad esempio, nel caso in cui si voglia diagnosticare il cancro alla prostata, si esaminano le differenze nella composizione dei glicani di una proteina, nel nostro caso il PSA, l’antigene prostatico specifico. Come funziona? Stiamo lavorando su campioni di siero, un campione molto complesso che contiene centinaia di proteine o glicoproteine diverse, DNA e altre molecole.
00:04:09:06 - 00:04:37:17
Jan Tkac
E stiamo usando particelle magnetiche modificate da anticorpi. Questi anticorpi sono in grado di interagire selettivamente solo con la molecola PSA in questo campione complesso, che si attacca anche alle particelle magnetiche. Poi usiamo magneti molto piccoli per separare le particelle magnetiche, e tutto viene lavato via. E nella fase finale utilizziamo altre proteine, le lectine.
00:04:37:20 - 00:05:06:18
Jan Tkac
Queste sono in grado di interagire selettivamente con alcune strutture glicaniche. Usiamo le informazioni sulle differenze nella struttura dei glicani per la diagnosi di molte malattie. Da un lato usiamo il PSA, che è specifico per il tessuto, e dall’altro l’analisi dei glicani, specifici per il cancro. Combinandoli, possiamo quindi diagnosticare con precisione, ad esempio, il cancro alla prostata.
00:05:06:20 - 00:05:23:13
Abigail Acton
Fantastico. Quindi, in sostanza, le particelle magnetiche sono attaccate al tumore del sangue che vi interessa e potete estrarlo semplicemente estraendo le particelle magnetiche. È una soluzione meravigliosa. Si tratta di un test complesso da eseguire? Dovete utilizzare nuove attrezzature, laboratori specializzati?
00:05:23:16 - 00:05:52:24
Jan Tkac
No, no, in realtà è molto semplice. Usiamo il laser. Il nome è molto complicato: test di immunoassorbimento legato a un enzima. Ma in realtà è molto, molto semplice. Servono solo attrezzature ordinarie. Noi lo chiamiamo lettore laser. In realtà, questo lettore è presente in molti laboratori in tutto il mondo e anche in laboratori clinici. Non è quindi necessario utilizzare un’infrastruttura speciale.
00:05:53:01 - 00:06:14:11
Jan Tkac
Cosa serve nella pratica? Si usa solo ed esclusivamente un lettore laser. Si usano sfere magnetiche: una procedura molto semplice. Le microsfere magnetiche ci permettono di lavorare, ad esempio, con la proteina PSA attaccata a esse. Non è necessario, ad esempio, rilasciare il PSA dalle microsfere magnetiche e poi analizzarlo separatamente.
00:06:14:14 - 00:06:31:22
Jan Tkac
Tutto può essere fatto sulla superficie delle microsfere. Il test è quindi molto semplice e si può svolgere in poco tempo. Inoltre, possiamo utilizzare una quantità molto ridotta del campione. Poche gocce di siero di sangue sono sufficienti per l’analisi.
00:06:32:01 - 00:06:46:08
Abigail Acton
Sì, ovviamente. Uno dei problemi del cancro in generale, ma anche del cancro alla prostata, è la necessità di effettuare biopsie che possono essere difficili da ottenere. Sono costose, possono avere effetti collaterali e così via. E credo che la vostra tecnica riduca notevolmente la necessità di questo tipo di tessuto.
00:06:46:10 - 00:07:12:24
Jan Tkac
Stiamo lavorando con campioni di siero. Ciò significa che ci concentriamo sulla diagnostica del cancro in stadio iniziale. E questo è davvero necessario perché, ad esempio, un urologo ha bisogno di gestire il paziente in modo adeguato, per suggerire se deve essere sottoposto a una biopsia o no. E il nostro test può fornire una seconda opinione per orientare le sue decisioni.
00:07:12:24 - 00:07:30:23
Jan Tkac
Per determinare se il paziente deve essere sottoposto a biopsia. Nell’ultimo studio di validazione clinica, abbiamo dimostrato che il nostro test è il migliore tra tutti i test chirurgici attualmente disponibili sul mercato e che grazie a esso siamo riusciti a ridurre significativamente il numero di biopsie.
00:07:31:00 - 00:07:49:24
Abigail Acton
Ottimo. Le biopsie sono fonte di stress, e richiedono denaro e tempo, che è ovviamente cruciale nella diagnosi di cancro. E come funziona il sistema nella pratica? Il vostro sistema di analisi è effettivamente usato in alcuni centri sanitari e ambienti ospedalieri? O quando ci si può aspettare di poter beneficiare di questa innovazione?
00:07:50:01 - 00:08:16:21
Jan Tkac
Dato che è in formato laser, è molto facile trasferire questa tecnologia anche sulle macchine altamente automatiche dei leader del settore. Nel nostro caso, poiché utilizziamo particelle magnetiche nel nostro test, questo trasferimento è più conveniente per le grandi aziende diagnostiche o farmaceutiche in una fase successiva, perché tutte le prime macchine automatiche prevedono l’uso di particelle magnetiche.
00:08:17:02 - 00:08:36:09
Jan Tkac
Nel nostro caso, quindi, questo sarà vantaggioso. E attualmente siamo al lavoro in Slovacchia per i test. Abbiamo stipulato un accordo con gli urologi in Slovacchia, in modo che i pazienti possano pagare per questo tipo di servizio e gli urologi possano fornire informazioni molto utili su come gestire il paziente.
00:08:36:11 - 00:08:40:09
Abigail Acton
Sembra meraviglioso. Dovete essere molto orgogliosi di tutto il lavoro che avete svolto finora.
00:08:40:11 - 00:08:52:06
Jan Tkac
Sì, è stato un lavoro molto duro. Ma è positivo che questo test possa essere effettivamente utilizzato. Abbiamo iniziato in Slovacchia e vorremmo estendere l’uso di questo test anche in altri Paesi.
00:08:52:07 - 00:09:01:02
Abigail Acton
Certo, ottimo. E quanto tempo avete impiegato per sviluppare questo sistema? La ricerca deve essere stata lunga.
00:09:01:07 - 00:09:30:01
Jan Tkac
Sì, è iniziato con una sovvenzione del CER. Era il 2012. Poi nel 2017 abbiamo fondato una società, ma ci è voluto molto tempo, ad esempio per ottenere finanziamenti e investimenti e per sviluppare completamente il prodotto. Dalla fondazione dall’azienda, sono passati quasi sette anni. È stato un viaggio piuttosto lungo. Ma sì, è stata davvero una bella esperienza.
00:09:30:03 - 00:09:50:17
Abigail Acton
Ora finalmente ne vedrete i benefici quando il prodotto sarà sul mercato. Meraviglioso. Grazie mille. È stata una spiegazione molto interessante e ben presentata. Grazie. Ora la parola a Harald. I farmaci agiscono a livello molecolare, perciò le differenze molecolari tra i pazienti fanno sì che un farmaco, pur potendo giovare ad alcuni, possa non essere efficace per tutti.
00:09:50:19 - 00:10:07:02
Abigail Acton
PCaProTreat ha voluto chiarire questo aspetto per migliorare la diagnosi e il trattamento. Come Jan nel suo progetto, lei ha preso in considerazione anche metodi di diagnosi meno invasivi, in questo caso biomarcatori urinari non invasivi che consentono la diagnosi precoce del cancro alla prostata. Può dirci qualcosa di più su questa forma di analisi?
00:10:07:08 - 00:10:37:01
Harald Mischak
Sì, è stato sviluppato da un progetto per identificare diverse malattie in base ai peptidi urinari. Dobbiamo considerare che, in generale, tutte le proteine e i peptidi più piccoli sono presenti nell’urina, quindi tutto ciò che è in circolazione sarà filtrato, si troverà nell’urina. Questa ha il vantaggio principale, da un punto di vista tecnico, di essere è abbastanza stabile, perché è stata conservata nella vescica per diverse ore a 37 gradi.
00:10:37:03 - 00:10:44:12
Harald Mischak
Qualsiasi cosa possiamo rilevare nell’urina è stabile e può quindi essere spedita insieme agli altri campioni.
00:10:44:14 - 00:10:45:07
Abigail Acton
Capisco.
00:10:45:09 - 00:10:59:16
Harald Mischak
Funziona bene per le malattie renali e cardiovascolari. L’abbiamo poi applicata al cancro alla prostata, oltre ad altri tipi di cancro, e abbiamo scoperto che ci sono molte proteine e peptidi specifici nelle urine che indicano la presenza di un cancro.
00:10:59:22 - 00:11:09:12
Abigail Acton
Capisco. So che il vostro progetto ha raccolto dati di proteomica molecolare da migliaia di pazienti con cancro alla prostata. Grazie a questi dati, cosa avete potuto fare?
00:11:09:14 - 00:11:37:21
Harald Mischak
Abbiamo potuto identificare quali proteine e peptidi sono significativamente associati al cancro. Come nel caso del cancro alla prostata, le cui proteine sono indicative di un tumore aggressivo, si può considerare che la maggior parte dei pazienti affetti da cancro alla prostata non muore di cancro ma con il cancro. È un problema importante. Perciò, nella maggior parte dei casi, riterrei che sia meglio che i pazienti non sappiano nemmeno di avere il cancro, se non possono fare nulla in ogni caso.
00:11:37:23 - 00:12:06:04
Harald Mischak
Ad ogni modo, queste proteine alla fine sono in qualche misura anche responsabili del cancro. Perciò formano, se vogliamo, la base molecolare del cancro, e conoscerle significa sapere dove esattamente interferire. E usando queste informazioni teoriche su tutte le proteine che hanno subito modifiche, posso prevedere quali molecole, farmaci o altro posso usare per invertire questi cambiamenti.
00:12:06:06 - 00:12:16:16
Abigail Acton
Capisco. Si tratta quindi di un profilo completo del particolare tumore del paziente, che fornisce un vero e proprio quadro approfondito, come un ritratto di un particolare tumore.
00:12:16:18 - 00:12:32:12
Harald Mischak
Sì. Inoltre, possiamo dire che non esiste un unico tipo di cancro, ma è una malattia piuttosto eterogenea. E questa microeterogeneità nel cancro è davvero il grande problema. Ma in genere il cancro non può essere curato facilmente.
00:12:32:14 - 00:12:42:06
Abigail Acton
Capisco. So che il vostro progetto prevedeva un approccio multi-omico. Può spiegare che cos’è? Credo che sia piuttosto innovativo.
00:12:42:08 - 00:13:11:09
Harald Mischak
Esistono diverse tecniche cosiddette omiche: la proteomica, che indaga sulle proteine, la trascrittomica che studia le trascrizioni del DNA, chiamate proteine, la genomica che indaga sul DNA e così via. Tutti questi studi hanno in comune il fatto di indagare su migliaia di molecole diverse e alcune di queste vengono modificate in caso di malattie. E insieme sono ovviamente in grado di tracciare un quadro ancora più completo della malattia specifica.
00:13:11:15 - 00:13:22:14
Abigail Acton
Capisco. Capisco. Si tratta quindi di un approccio olistico. E poi, naturalmente, ci si ritrova con un’enorme quantità di dati. Quindi, anche nel vostro progetto c’è stato un lavoro di calcolo.
00:13:22:16 - 00:13:49:24
Harald Mischak
Sì, c’è molto lavoro di calcolo da fare. Ovviamente ci sono molti esperti, e certamente il lavoro ha tratto vantaggio dalla collaborazione con diversi scienziati nel campo della bioinformatica, dei sistemi, della medicina e così via. Che è anche il mio campo di lavoro. Abbiamo inoltre beneficiato della nostra esperienza nella diagnostica molecolare, dove ci siamo imbattuti nello stesso problema.
00:13:50:01 - 00:14:09:20
Abigail Acton
Capisco. Parliamo della diagnostica molecolare. Come abbiamo appena detto, il cancro è una struttura molto complessa e notoriamente difficile da trattare. So che una delle cose che la interessavano era l’ingegneria inversa, ossia comprendere cosa causa la crescita del cancro. Potrebbe spiegarmi meglio cosa intende per ingegneria inversa?
00:14:09:22 - 00:14:46:02
Harald Mischak
In linea di principio, come ho detto, il cancro, o in pratica qualsiasi tipo di malattia, è determinato a livello molecolare. Ci sono cambiamenti molecolari specifici associati alla malattia. Alcuni di questi sono infatti decisivi e determinano la sua direzione di sviluppo. Se si conoscono questi cambiamenti, si possono usare composti di piccolo peso molecolare, RNA antisenso, antiproteine o altro. Per invertire questo cambiamento, si riporta la firma molecolare della cellula o l’accumulo di cellule al punto in cui era prima.
00:14:46:04 - 00:15:13:17
Harald Mischak
Ciò implica che anche la malattia in questo caso, il tumore, viene riportata alla fase precedente. Questo è ciò che si definisce ingegneria inversa. Conosciamo molti farmaci e composti che interferiscono o modificano l’espressione di alcune proteine. E poi sovrapponiamo questi diversi schemi per prevedere quale farmaco può essere più utile in uno specifico tipo di cancro o per un determinato paziente.
00:15:13:17 - 00:15:32:14
Abigail Acton
Grazie mille. Molto chiaro. Grazie a entrambi per le ottime spiegazioni. Quindi, sulla base di queste scoperte, siete andati alla ricerca di potenziali candidati farmaci. A che punto siete? Che cosa hanno dimostrato tutte queste analisi e il complesso lavoro di calcolo? Dove ci portano?
00:15:32:16 - 00:16:00:08
Harald Mischak
Ora abbiamo sette candidati farmaci selezionati, che dobbiamo esaminare in modo più approfondito. Dobbiamo dimostrare se, come sappiamo da alcuni di loro, essi riportano effettivamente indietro il fenotipo tumorale in linee cellulari, in vitro o in coltura tissutale. La questione si ferma qui, perché l’approccio successivo è piuttosto costoso e comporta un enorme onere normativo.
00:16:00:10 - 00:16:05:04
Harald Mischak
E qui, purtroppo, devo dire che dobbiamo cercare di trovare i fondi.
00:16:05:06 - 00:16:18:03
Abigail Acton
Già, deve essere piuttosto frustrante quando si ha concetto potenzialmente in grado di salvare vite e di ribaltare la situazione, e presumibilmente non solo per il cancro alla prostata, ma forse anche per altri tipi di cancro.
00:16:18:03 - 00:16:24:09
Harald Mischak
Ha ragione. È frustrante. Dobbiamo trovare finanziamenti da società private di capitale di rischio.
00:16:24:23 - 00:16:25:14
Abigail Acton
00:16:25:16 - 00:16:35:24
Harald Mischak
Questo è ciò che stiamo facendo ora. Tutte le associazioni di pazienti ci sostengono e cercano di trovare i finanziamenti perché alla fine, ovviamente, i pazienti beneficerebbero di un farmaco migliore.
00:16:36:03 - 00:16:44:24
Abigail Acton
E potenzialmente potrebbe salvare loro la vita. ottimo. Capisco. Grazie mille per la spiegazione così chiara. Qualcuno ha qualche commento? Prego. Joaquin.
00:16:45:01 - 00:17:03:10
Joaquin Mateo
Vorrei fare una domanda ai miei colleghi. Prima di tutto, congratulazioni per il vostro lavoro, che è davvero straordinario. Vorrei chiedere a Harald se, al di là delle applicazioni diagnostiche, avete mai testato se questo esame delle urine possa effettivamente rilevare una recidiva della malattia in un paziente già operato per il tumore alla prostata?
00:17:03:12 - 00:17:25:24
Harald Mischak
Non abbiamo indagato nel dettaglio, ma suppongo di sì. L’abbiamo testato in un contesto leggermente diverso, nel cancro alla vescica, in casi in cui il tumore era stato rimosso. Ma, come sa, spesso questi pazienti sviluppano una nuova malattia o una recidiva del tumore e devono venire sottoposti a esami. E abbiamo scoperto che, in effetti, è possibile rilevare la recidiva del tumore.
00:17:26:05 - 00:17:42:19
Harald Mischak
Naturalmente, è anche una questione di dimensioni. Quindi direi che non è possibile... È difficile individuare poche cellule tumorali, ma una volta che il tumore raggiunge una certa dimensione, da 1 a 2 millimetri, è abbastanza facile rilevarlo con questa tecnologia.
00:17:42:21 - 00:17:58:20
Abigail Acton
Fantastico. Ottimo, davvero. È come un termometro, per tenere d’occhio la situazione senza essere invasivi e, come hai detto tu, l’urina si conserva bene, è facile da raggiungere. È facile da usare. Interessante. Grazie.
00:17:58:22 - 00:18:11:07
Harald Mischak
Un vantaggio che vorrei evidenziare è che ora disponiamo di dati relativi a quasi 90 000 pazienti con diverse malattie e controlli. Quindi questo ci aiuta a essere abbastanza sicuri delle statistiche.
00:18:11:09 - 00:18:20:18
Abigail Acton
È un numero enorme di pazienti. Da dove sono stati presi questi dati, di che database si tratta? Una sorta di database collettivo?
00:18:20:19 - 00:18:27:06
Harald Mischak
Sì, è una raccolta. Siamo stati coinvolti in molti progetti europei e questa è una raccolta di tutti i loro campioni e i loro dati.
00:18:27:06 - 00:18:50:01
Abigail Acton
Capisco. Fantastico. È una risorsa molto ricca e molto utile. Ottimo, Capisco. Grazie mille. Joaquin, ora mi rivolgo a lei. Il progetto AR-DDR ha esaminato lo scambio tra due percorsi chiave coinvolti nello sviluppo del cancro alla prostata. Avete quindi studiato il trattamento. Abbiamo parlato della diagnostica e ora stiamo tornando al trattamento. Volete ottimizzare opzioni terapeutiche precise.
00:18:50:03 - 00:18:58:15
Abigail Acton
Quando si parla di cancro alla prostata, si pensa a una singola malattia. Ma, come spiegava anche Jan, non è del tutto esatto. Joaquin, può dirci qualcosa di più su questa patologia?
00:18:58:17 - 00:19:21:09
Joaquin Mateo
Sì, credo che i nostri colleghi abbiano appena aggiunto due brillanti studi su come diagnosticare e trattare meglio gli stadi iniziali del cancro alla prostata. Certamente nella maggior parte dei casi il cancro alla prostata viene diagnosticato quando è confinato alla prostata e può essere curato, ma sappiamo che alcuni pazienti sviluppano subito un cancro alla prostata in stadio avanzato.
00:19:21:09 - 00:19:45:09
Joaquin Mateo
In questo caso si è diffuso al di fuori della prostata in altri organi. Sappiamo bene che quello che chiamiamo cancro alla prostata localizzato e quello cosiddetto metastatico, o avanzato, sono due entità biologiche diverse, e che le caratteristiche molecolari dei casi localizzati o avanzati sono molto differenti. Questa è una differenza da tenere in considerazione.
00:19:45:09 - 00:20:26:20
Joaquin Mateo
Ma quando passiamo al campo in cui lavoro (e forse potrei essere di parte, perché mi occupo di una minoranza di tumori della prostata molto aggressivi e che si sono diffusi al di fuori degli organi) sappiamo che all’interno di queste popolazioni di pazienti i tumori possono essere molto diversi tra loro a livello genetico e ci sono molti altri livelli di differenze biologiche. Questo lo sapevamo già in passato. Oggi sappiamo che queste differenze possono essere sfruttate per scegliere il trattamento migliore per ciascuno di questi pazienti, perché possiamo prevedere in una certa misura se un particolare tumore ha maggiori o minori probabilità di rispondere a un farmaco specifico.
00:20:26:22 - 00:20:58:02
Joaquin Mateo
Fino a 10 anni fa o 50 anni fa, non avevamo molti farmaci per il trattamento del cancro alla prostata in stadio avanzato. In tutta onestà, non ci sono state molte ricerche su come scegliere un trattamento o un altro, perché non c’era nulla tra cui scegliere. Dico bene? Tuttavia, poiché abbiamo sviluppato un maggior numero di farmaci in grado di rallentare o addirittura far regredire il tumore alla prostata, facendolo tornare agli stadi precedenti, c’è sempre più interesse a capire quali biomarcatori e quali misure biologiche possono aiutarci a selezionare il trattamento migliore per ogni paziente.
00:20:58:08 - 00:21:17:18
Abigail Acton
Affascinante. Il progetto di Harald prendeva in considerazione la firma molecolare del tumore stesso, e in un precedente episodio di CORDIScovery abbiamo parlato dell’interazione tra i batteri del microbioma e la risposta alla chemioterapia. Joaquin, ci dica di più sull’ulteriore complessità delle differenze genetiche tra i pazienti e del loro impatto sulle cure.
00:21:17:20 - 00:21:48:00
Joaquin Mateo
Sappiamo che il cancro alla prostata è provocato principalmente dagli ormoni maschili, gli androgeni, e quasi tutti i tumori della prostata sono in qualche modo sensibili alla manipolazione della via degli androgeni nell’organismo. Tuttavia, oltre a questo, esistono altre vie che aiutano le cellule tumorali a sopravvivere e che possono essere diverse da un paziente all’altro, e alcune di esse potrebbero essere adatte a essere bersagliate a livello terapeutico.
00:21:48:02 - 00:22:15:21
Joaquin Mateo
È vero che quando conduciamo ricerche su quella che chiamiamo oncologia di precisione e sull’identificazione dei biomarcatori, molte volte diagnostichiamo un gene o una proteina e poi vediamo come cambia la sensibilità del tumore. Ma è vero anche che le vie biologiche di un tumore sono interconnesse e che la complessità totale del cancro è molto più elevata rispetto al semplice bersaglio di una proteina.
00:22:15:23 - 00:22:30:19
Joaquin Mateo
Quindi parte di questo studio, e di molti altri del settore, è cercare di capire come una stessa alterazione genetica o mutazione genica possano avere effetti diversi quando sulla sensibilizzazione del corpo all’attrazione, a seconda degli antefatti e di dove si verificano le mutazioni o alterazioni.
00:22:30:21 - 00:22:45:22
Abigail Acton
È fantastico. Se non erro stavate cercando di rilevare la presenza o l’assenza di un particolare gene noto come gene ATM (non ci serve spiegarne il nome). Cosa c’era di così interessante nel gene ATM, cosa stavate studiando?
00:22:45:24 - 00:23:09:16
Joaquin Mateo
Negli ultimi dieci anni ho lavorato alla sperimentazione di una famiglia di farmaci chiamati inibitori di PARP, già approvati in precedenza per alcune forme di cancro alle ovaie e al seno. E abbiamo scoperto che funzionavano in alcuni pazienti affetti da cancro alla prostata. Questi presentavano mutazioni in una serie di geni, uno dei quali era il gene ATM.
00:23:09:18 - 00:23:36:13
Joaquin Mateo
Quando abbiamo condotto gli studi clinici, ci siamo resi conto che, nonostante tutti questi geni abbiano funzioni molto simili, a seconda di quale sia stato perso, la risposta del tumore era molto diversa e l’ATM ci ha lasciato molto perplessi, perché ci siamo trovati di fronte a una situazione in cui alcuni pazienti con queste mutazioni hanno ottenuto risultati molto buoni dal trattamento, mentre altri non ne hanno tratto alcun beneficio.
00:23:36:15 - 00:23:49:16
Joaquin Mateo
Abbiamo quindi voluto tornare in laboratorio per capire come il gene ATM influisce sul cancro alla prostata e se è un biomarcatore veramente sensibilizzante per questi farmaci.
00:23:49:18 - 00:23:54:18
Abigail Acton
Dieci anni sono tanti. Ha qualche risultato di cui parlare? Come procede il lavoro?
00:23:54:24 - 00:24:02:05
Joaquin Mateo
Sì, in realtà sono più di dieci anni che lavoriamo allo sviluppo dei farmaci. Questi farmaci sono ora approvati e disponibili per i pazienti con cancro alla prostata.
00:24:02:10 - 00:24:05:21
Abigail Acton
Fantastico. Hanno superato il processo di approvazione, giusto?
00:24:05:21 - 00:24:31:16
Joaquin Mateo
Sono stati approvati nel 2020, ma ci sono state ancora molte controversie su quali siano i pazienti che dovrebbero riceverli, perché ho sempre detto che, a seconda della genetica del paziente, la risposta può essere più o meno forte, o di durata più o meno breve. Dico bene? negli ultimi anni abbiamo analizzato l’impatto di questo gene ATM in modelli di laboratorio di cancro alla prostata.
00:24:31:18 - 00:24:45:06
Joaquin Mateo
Abbiamo cercato di eliminare questi geni dalle cellule tumorali in laboratorio per vedere come in tumori diversi la perdita di questo gene possa causare diversi livelli di sensibilizzazione ai farmaci.
00:24:45:09 - 00:24:52:05
Abigail Acton
Capisco. E i dati sono in arrivo. Avete compreso come si manifesta questa perdita?
00:24:52:09 - 00:25:15:00
Joaquin Mateo
Sì. Abbiamo pubblicato i risultati di questo studio nel 2021. Una delle cose che abbiamo compreso è che con la perdita di queste proteine ATM c’è un’altra proteina di riserva nelle cellule tumorali che prende il sopravvento, e a volte questo è sufficiente per far sviluppare di nuovo il cancro. A questo punto, abbiamo iniziato a testare un altro farmaco che ha come bersaglio questa via di back up.
00:25:15:00 - 00:25:45:13
Joaquin Mateo
E ci siamo resi conto che per i pazienti con questa mutazione in particolare nel gene ATM la combinazione dei due farmaci era molto più efficace rispetto all’uso di uno o dell’altro. Scusi, ho detto pazienti, ma in realtà l’abbiamo dimostrato in modelli di laboratorio, e ora stiamo cercando di effettuare test clinici successivi sui pazienti la combinazione di questi due farmaci. Ma devo dire che è un po’ impegnativa perché entrambi i farmaci, essendo così simili nelle proteine che colpiscono, hanno anche effetti collaterali simili.
00:25:45:15 - 00:25:51:02
Joaquin Mateo
Stiamo quindi cercando di capire come combinarli in modo sicuro per i pazienti.
00:25:51:02 - 00:26:06:15
Abigail Acton
Capisco. Questa è la fase successiva. Davvero affascinante. Quindi avete capito il meccanismo sottostante. Avete capito che il tumore lo aggira fornendo un’altra via, e ora puntate su questa via secondaria. Ottimo! Davvero Ottimo, Qualcuno ha delle domande per Joaquin? Sì. Harald.
00:26:06:17 - 00:26:20:01
Harald Mischak
Forse ho una domanda. Anche lei ha notato come noi che è estremamente difficile eseguire sperimentazioni dei farmaci sui pazienti? Qual è la vostra esperienza nel dialogo con le autorità di regolamentazione?
00:26:20:03 - 00:26:50:08
Joaquin Mateo
La risposta sarebbe molto lunga. Ma sì, la fase di sperimentazione clinica è molto impegnativa per lo sviluppo di un farmaco biomarcatore. E uno dei problemi principali per lo sviluppo di sperimentazioni come quelle che volevamo svolgere è che, come sapete, la gestione di uno studio clinico è già abbastanza difficile se si devono trovare biomarcatori genetici per i tumori in modo prospettico.
00:26:50:14 - 00:27:13:21
Joaquin Mateo
Questo rende il tutto ancora più impegnativo, perché bisogna prima identificare i pazienti che possono essere candidati alla sperimentazione del farmaco e poi condurre la sperimentazione. Capisco. questo, si sa, finisce per avere un livello maggiore di complessità. In generale, credo che nel nostro attuale quadro normativo in Europa sia molto più difficile condurre studi per convalidare i biomarcatori piuttosto che per testare il farmaco.
00:27:13:23 - 00:27:54:15
Joaquin Mateo
Penso che in Europa abbiamo un’ottima struttura per svolgere test clinici su nuovi farmaci e verificare se funzionano o meno. Ma quando si tratta di collegare l’effetto di un farmaco a un biomarcatore specifico, le sperimentazioni e il processo di generazione di prove sufficienti per l’approvazione sono più impegnativi. In Europa stiamo attraversando una fase di approvazione della nuova normativa sulla diagnostica in vitro, quella che chiamiamo IVDR, che sta rendendo più impegnativo, per una buona ragione, garantire il livello di rigore nelle sperimentazioni dei biomarcatori.
00:27:54:17 - 00:28:06:06
Joaquin Mateo
Occorrerà garantire che ogni volta che si esegue il test per un biomarcatore si ottengano solo i risultati esatti e accurati per quel biomarcatore. Ma è anche vero che sta complicando un po’ il modo in cui conduciamo gli studi clinici sui biomarcatori.
00:28:06:08 - 00:28:27:04
Abigail Acton
Grazie mille. Grazie mille a tutti voi: si trattava di un argomento tecnico e mi sembra che l’abbiate spiegato in modo eccellente. Le vostre spiegazioni sono state molto trasparenti e molto chiare. Vi ringrazio ancora di più per tutto il duro lavoro che state svolgendo individualmente, in particolare di fronte alle sfide che vi vengono poste e di cui Joaquin e Harald hanno appena parlato e che, in aggiunta al duro lavoro,dopo un po’ devono essere piuttosto stancanti.
00:28:27:04 - 00:28:31:18
Abigail Acton
Quindi grazie per averci seguito. Lo apprezzo molto. Grazie mille.
00:28:31:20 - 00:28:34:20
TUTTI
Grazie. E grazie per averci avuti qui.
00:28:35:15 - 00:28:38:07
Joaquin Mateo
Grazie per l’interesse, Abigail.
00:28:38:09 - 00:28:43:03
Abigail Acton
Siamo tutti molto interessati a questi temi. Fantastico. Grazie. Arrivederci.
00:28:43:24 - 00:28:47:09
TUTTI
Arrivederci.
00:28:47:11 - 00:29:10:17
Abigail Acton
Se vi è piaciuto questo episodio di CoRDIScovery, seguiteci su Spotify e Apple Podcast e date un’occhiata alla home page del podcast sul sito web di CORDIS. Iscrivetevi per non perdere le ricerche più interessanti sulla scienza finanziata dall’UE. E se vi è piaciuto, perché non spargere la voce? Negli scorsi episodi, abbiamo parlato di cerotti cutanei per rilevare la tubercolosi e di come l’accesso a nuove fonti di cibo abbia cambiato le culture preistoriche.
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Abigail Acton
Negli ultimi 37 episodi troverete sicuramente qualcosa che stuzzicherà la vostra curiosità. E per scoprire gli progetti finanziati dall’UE attivi nella ricerca oncologica, sul sito web di CORDIS potete consultare i risultati dei progetti finanziati da Orizzonte 2020 e da Orizzonte Europa. Vi invito inoltre a consultare il nostro pacchetto di progetti «Ricerca di frontiera per il cancro».
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Abigail Acton
Sul nostro sito troverete anche articoli e interviste sui risultati delle ricerche relative a numerose discipline e svariati argomenti, dai vaccini a vulcani. Sicuramente ci sarà qualcosa che fa al caso vostro. E se state lavorando a un progetto o volete richiedere un finanziamento, potete trovare altri progetti del vostro ambito di ricerca. Vi invito quindi a scoprire sul sito le tante ricerche impegnate a svelare le forze che muovono il mondo.
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Abigail Acton
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Diagnosi più rapida e terapie personalizzate
Il trattamento del cancro alla prostata si sta evolvendo. Alcuni risultati di ricerca annunciati recentemente dall’Università di Oxford indicano che uno speciale tipo di colorante fluorescente potrebbe aiutare i chirurghi a trovare aree di tessuto canceroso non rilevate a occhio nudo o con altri metodi clinici. «Una nuova dimensione nella chirurgia di precisione»: così è stata descritta da Freddy Hamdy, il ricercatore principale. Nel frattempo, un nuovo metodo di analisi a base di saliva, semplice ed economico, potrebbe aiutare a diagnosticare la malattia più precocemente, identificando i fattori genetici di predisposizione. Un balzo in avanti della diagnosi e del trattamento incontrerebbe l’entusiasmo della comunità scientifica, dal momento che il cancro alla prostata è il secondo tumore maligno più frequente negli uomini. Solo nel 2020 sono stati registrati circa un milione e mezzo di nuovi casi e quasi mezzo milione di decessi in tutto il mondo. Le possibilità di sopravvivenza a questo tumore dipendono dal momento della diagnosi: quasi la metà delle persone sopravvive per cinque anni o più se viene diagnosticato in uno stadio precoce. I nostri tre ospiti di oggi ci racconteranno come le loro ricerche finanziate dall’UE stanno contribuendo a raggiungere questo obiettivo: Jan Tkac è il fondatore e direttore scientifico di Glycanostics, in Slovacchia. La sua azienda ha sviluppato un test diagnostico innovativo per il cancro che sfrutta nuovi biomarcatori, in parte realizzato nell’ambito del progetto ProSCAN. Jan è interessato anche a indagare il rapporto tra i diversi sport e i livelli di rilascio di endorfine. Harald Mischak, direttore scientifico della tedesca Mosaiques Diagnostics & Therapeutics, sta tentando di comprendere meglio le strutture molecolari alla base di alcuni tipi di cancro. Il suo progetto, PCaProTreat, si è prefissato di identificare i bersagli terapeutici e i farmaci più appropriati. Joaquin Mateo dirige il Gruppo sulla ricerca traslazionale sul cancro alla prostata presso l’Istituto oncologico Vall d’Hebron a Barcellona. La sua ricerca è incentrata in particolare sullo sviluppo di nuove forme di medicina di precisione, che ha approfondito attraverso il progetto AR-DDR.
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Parole chiave
ProSCAN, PCaProTreat, AR-DDR, CORDIS, tumore alla prostata, salute, diagnosi, trattamento, chirurgia di precisione, trattamento personalizzato