Il ciclo delle fasi cellulari quale potenziale guida per le terapie di prossima generazione contro la demenza
Nonostante il legame tra la genetica e lo sviluppo della malattia di Alzheimer sia noto, le conoscenze sulla sua insorgenza e sul relativo decorso rimangono limitate. Secondo Bart De Strooper, docente presso la KU Leuven in Belgio e l’UK Dementia Research Institute di Londra, una sfida fondamentale in tal ambito è rappresentata dal fatto che molti geni associati all’Alzheimer sono attivi in cellule di microglia e astroglia poco studiate. «Inoltre, la maggior parte dei modelli sperimentali non è in grado di riprodurre accuratamente importanti caratteristiche umane della malattia: i sistemi cellulari umani in vitro vengono eccessivamente semplificati, mentre i modelli murini non sono sufficientemente paragonabili all’essere umano», aggiunge De Strooper, che ha rivestito il ruolo di coordinatore del progetto CELLPHASE_AD, finanziato dal Consiglio europeo della ricerca(si apre in una nuova finestra). Per colmare questa lacuna, CELLPHASE_AD ha studiato l’attività di microglia, astrociti e neuroni umani in vivo in un cervello modello di topo. «Il nostro approccio a “villaggio” ci ha permesso di analizzare più genotipi di donatori fianco a fianco in condizioni identiche in vivo, offrendo risultati più solidi e riducendo al minimo la sperimentazione animale», osserva De Strooper.
Combinare genetica, stati cellulari, patologia e risposta terapeutica
Le espressioni geniche cellulari cambiano a seconda della specifica fase di sviluppo della cellula, alterandone in ultima analisi la funzione e il comportamento. Partendo dall’ipotesi secondo cui le cellule microglia(si apre in una nuova finestra) e astroglia(si apre in una nuova finestra) offrirebbero indizi sull’insorgenza e sul decorso dell’Alzheimer, CELLPHASE_AD ha voluto caratterizzare le modalità di transizione di queste cellule da condizioni di stabilità (omeostatiche) a condizioni di malattia tracciate attraverso il percorso patologico tra le proteine amiloidi e tau, fortemente associato a questo morbo. Il team ha sviluppato e studiato topi geneticamente modificati al fine di accettare microglia umana trapiantate e di esprimere placche amiloidi nel corso dell’invecchiamento. «Abbiamo dimostrato che i ruoli della microglia sono temporaneamente distinti; è interessante notare che, mentre gli stati omeostatici iniziali sembrano contribuire alla semina delle placche amiloidi, quelli successivi compattano le placche, limitando i danni», spiega De Strooper. Il team ha inoltre dimostrato l’importanza del gene APOE, che codifica una proteina coinvolta nel metabolismo dei grassi nelle cellule astrogliali: la rimozione del gene (nei topi) elimina anche le placche amiloidi. Quando i neuroni umani sono stati xenotrapiantati in cervelli di topo carichi di amiloide, ma senza sintomi di Alzheimer, il cervello ha sviluppato le caratteristiche di questa malattia, tra cui la patologia della tau e la perdita selettiva di neuroni. «Ciò mette in evidenza una vulnerabilità alla malattia di Alzheimer che potrebbe essere specifica per l’essere umano», afferma De Strooper. Lo studio di questa perdita di neuroni ha rivelato un percorso, ovvero un programma di morte cellulare associato al declino cognitivo, in qualità di potenziale bersaglio per nuove terapie. «Abbiamo dimostrato che la clearance dell’amiloide richiede una parte intatta di un anticorpo, nota come “frammento Fc”, insieme alle microglia funzionali, mettendo alla luce l’importanza di queste ultime per l’efficacia dell’anticorpo stesso», osserva De Strooper. Per rivelare il modo in cui entrambi i gruppi di geni correlati al rischio, insieme a geni specifici, danno forma alle malattie cellulari e influenzano la patologia dell’amiloide e della tau, l’équipe ha generato e lavorato su grandi serie di dati genomici e spaziali di singole cellule. L’analisi ha evidenziato reti geniche di microglia e astrociti che lavorano in congiunto per contenere le placche amiloidi, verificando l’ipotesi che sostiene la fase cellulare della malattia di Alzheimer.
Tradurre le conoscenze molecolari in strategie terapeutiche
Nel 2021, secondo le stime, 57 milioni di persone erano affette da demenza a livello globale(si apre in una nuova finestra), una cifra in aumento di circa 10 milioni di casi all’anno. Il morbo di Alzheimer è la forma più comune di demenza, ammontando a ben oltre la metà dei casi e determinando costi economici mondiali calcolati in circa 1 300 miliardi di dollari. La riduzione delle sofferenze di individui e famiglie, congiuntamente ai costi legati all’assistenza sociale, dipende in larga misura dallo sviluppo di trattamenti efficaci. Le conoscenze fornite da CELLPHASE_AD sui legami biologici tra rischio genetico e percorsi causali potrebbero migliorare la stratificazione dei pazienti per lo sviluppo di terapie più intelligenti. I modelli, che riproducono il comportamento delle cellule umane in un cervello, dispongono inoltre del potenziale di ridurre i costi di scoperta dei farmaci. A tal fine è stata costituita una società di spin-out, ora parte di Muna Therapeutics. Nel frattempo, oltre alle pubblicazioni sottoposte a revisione paritaria su «Cell»(si apre in una nuova finestra), «Science»(si apre in una nuova finestra), «Nature Neuroscience»(si apre in una nuova finestra) e «Nature Communications»(si apre in una nuova finestra), tra le altre riviste, le metodologie del progetto, compresi i protocolli di xenotrapianto convalidati e le pipeline computazionali, sono già state condivise e adottate da diversi laboratori.
