Fazy komórkowe jako podstawa terapii demencji następnej generacji
Choć związek między genetyką a rozwojem choroby Alzheimera jest dobrze znany, wgląd w początkową fazę choroby i jej postęp pozostaje ograniczony. Według Barta De Stroopera z Katolickiego Uniwersytetu Lowańskiego (KU Leuven) w Belgii i UK Dementia Research Institute w Londynie, kluczowym wyzwaniem jest fakt, że wiele genów związanych z chorobą Alzheimera ulega ekspresji w słabo scharakteryzowanych komórkach mikrogleju i astrogleju. „Co więcej, możliwości dokładnego odtworzenia ważnych ludzkich cech choroby w większości modeli eksperymentalnych są ograniczone, ponieważ systemy ludzkich komórek in vitro są zbyt uproszczone, a modele mysie nie w pełni oddają złożoność biologii człowieka”, dodaje De Strooper, koordynator projektu CELLPHASE_AD, który został sfinansowany przez Europejską Radę ds. Badań Naukowych(odnośnik otworzy się w nowym oknie). Aby wypełnić tę lukę w wiedzy, zespół projektu CELLPHASE_AD badał aktywność ludzkich komórek mikrogleju, astrocytów i neuronów in vivo w mysim modelu mózgu. „Nasze kolektywne podejście polegało na równoległej analizie wielu genotypów dawców w identycznych warunkach in vivo, co pozwoliło uzyskać bardziej wiarygodne wyniki przy minimalnym wykorzystaniu zwierząt doświadczalnych”, zauważa De Strooper.
Łączenie genetyki, obserwacji stanów komórek, patologii i odpowiedzi terapeutycznej
Ekspresja genów komórkowych zmienia się w zależności od fazy rozwoju komórki, ostatecznie wpływając na jej funkcję i zachowanie. Zakładając, że komórki mikrogleju(odnośnik otworzy się w nowym oknie) i astrogleju(odnośnik otworzy się w nowym oknie) zawierają kluczowe informacje dotyczące początku i progresji choroby Alzheimera, zespół projektu CELLPHASE_AD postanowił scharakteryzować mechanizmy przejścia tych komórek ze stanu stabilnego (homeostatycznego) w stan chorobowy, śledząc ich zmiany w przebiegu patologii amyloidowej i białka tau, silnie związanych z tą chorobą. Zespół opracował i scharakteryzował genetycznie zmodyfikowane myszy zdolne do przyjmowania przeszczepionych ludzkich komórek mikrogleju oraz rozwijania blaszek amyloidowych w trakcie starzenia. „Wykazaliśmy, że role mikrogleju są zróżnicowane w czasie. Co ciekawe, podczas gdy wczesne stany homeostatyczne wydają się sprzyjać powstawaniu blaszek amyloidowych, późniejsze stany mogą je stabilizować i ograniczać towarzyszące im uszkodzenia”, wyjaśnia De Strooper. Zespół wykazał również znaczenie genu APOE, który koduje białko uczestniczące w metabolizmie tłuszczów w komórkach astrogleju – usunięcie tego genu (u myszy) prowadziło również do zaniku blaszek amyloidowych. Kiedy ludzkie neurony zostały przeszczepione do mózgów myszy – obciążonych amyloidem, lecz nie wykazujących objawów choroby Alzheimera – mózg rozwinął cechy Alzheimera, w tym patologię białka tau i selektywną utratę neuronów. „To podkreśla podatność na chorobę Alzheimera, która może być specyficzna dla ludzi”, mówi De Strooper. Badanie utraty neuronów umożliwiło odkrycie szlaku – programu śmierci komórek związanego z pogorszeniem funkcji poznawczych – jako potencjalnego celu dla nowych terapii. „Wykazaliśmy, że do usunięcia amyloidu niezbędna jest nienaruszona część przeciwciała, znana jako »fragment Fc«, wraz z funkcjonalnymi komórkami mikrogleju, co podkreśla znaczenie mikrogleju dla skuteczności przeciwciał”, zauważa De Strooper. Aby odkryć, w jaki sposób obie grupy genów związanych z ryzykiem wraz ze specyficznymi genami kształtują choroby komórek i wpływają na patologię amyloidu i białka tau, zespół wygenerował i pracował nad dużymi pojedynczymi komórkami i przestrzennymi zestawami danych genomowych. Ta analiza ujawniła obecność sieci genów mikrogleju i astrocytów współpracujących ze sobą w celu ograniczenia rozwoju blaszek amyloidowych, wspierając hipotezę komórkowej fazy choroby Alzheimera.
Przełożenie wiedzy molekularnej na strategie terapeutyczne
Uważa się, że w 2021 r. 57 milionów ludzi na świecie cierpiało na demencję(odnośnik otworzy się w nowym oknie), a liczba ta stale się zwiększa o około 10 milionów przypadków rocznie. Choroba Alzheimera jest najczęstszą postacią demencji, odpowiadającą za ponad połowę wszystkich przypadków, a jej globalne koszty ekonomiczne szacuje się na około 1,3 biliona USD. Zmniejszenie cierpienia chorych i ich rodzin oraz ograniczenie kosztów opieki społecznej w dużej mierze zależy od opracowania skutecznych metod leczenia. Wgląd badaczy z projektu CELLPHASE_AD w biologiczne powiązania między ryzykiem genetycznym a ścieżkami zaangażowanymi w rozwój choroby może usprawnić stratyfikację pacjentów i umożliwić wdrażanie bardziej inteligentnych terapii. Nowe modele odwzorowujące zachowanie ludzkich komórek w mózgu mogą ponadto obniżyć koszty odkrywania leków. Dlatego też utworzono spółkę spin-out, która jest obecnie częścią Muna Therapeutics. Tymczasem, oprócz publikowania recenzowanych artykułów w czasopismach takich jak „Cell”(odnośnik otworzy się w nowym oknie), „Science”(odnośnik otworzy się w nowym oknie), „Nature Neuroscience”(odnośnik otworzy się w nowym oknie) i „Nature Communications”(odnośnik otworzy się w nowym oknie), badacze udostępnili metodologie projektu, w tym zwalidowane protokoły ksenoprzeszczepów oraz potoki analityczne, które są już wykorzystywane w wielu laboratoriach.
