Una piattaforma europea per il riposizionamento di farmaci
Per decenni, le terapie per malattie complesse come il diabete, il cancro e le malattie cardiovascolari hanno puntato sulla gestione dei sintomi piuttosto che sulle cause profonde. Nonostante gli enormi investimenti nella scoperta di farmaci, l’efficacia rimane limitata e molte sperimentazioni falliscono, lasciando i pazienti senza farmaci disponibili o con farmaci imprecisi. Il progetto REPO-TRIAL(si apre in una nuova finestra) si è proposto di superare questo ostacolo. «La medicina moderna definisce ancora ampiamente le malattie in base agli organi e ai sintomi», spiega il coordinatore del progetto Harald Schmidt, professore di farmacologia presso l’Università di Maastricht(si apre in una nuova finestra). «Ma la maggior parte dei meccanismi patologici sono trasversali agli organi e richiedono un approccio di medicina sistemica. Se vogliamo terapie precise e curative, dobbiamo identificare e bersagliare questi meccanismi causali.» Per aumentare non solo la precisione, ma anche la velocità e la sicurezza, REPO-TRIAL ha combinato questo approccio con il riposizionamento di farmaci, ovvero la ricerca di nuovi usi per farmaci già registrati. Questo risultato è stato ottenuto grazie a due studi in silico e alla biostatistica avanzata.
Dai silos di organi ai moduli di malattia
Uno dei principali ostacoli alla terapia farmacologica basata sui sintomi è la variabilità della risposta dei pazienti. L’efficacia dei farmaci può infatti variare, poiché i pazienti raggruppati secondo la stessa diagnosi possono avere meccanismi patologici di base fondamentalmente diversi. REPO-TRIAL ha affrontato questo problema applicando approcci di medicina dei sistemi e delle reti per ridefinire le malattie a livello di reti causali di interazione proteina-proteina (moduli), che spesso causano sintomi in più di un organo. Usando la modellazione in silico, l’integrazione multi-omica e i biomarcatori meccanici, il consorzio ha identificato tali moduli al di là dei confini convenzionali della malattia e li ha diagnosticati nei campioni di una biobanca. In tal modo, l’équipe ha associato farmaci preapprovati a pazienti identificati con precisione, piuttosto che a etichette diagnostiche ampie, consentendo di erogare una terapia curativa e di precisione.
Convalida clinica guidata dalla precisione
Grazie al progetto, le scoperte computazionali sono state tradotte in sperimentazioni cliniche. REPO-TRIAL ha attuato studi per il trattamento dell’ictus e dell’insufficienza cardiaca in gruppi di pazienti stratificati, per migliorare la precisione e sottoporre a trattamento solo chi ne traggono beneficio. Poiché i farmaci riposizionati dispongono già di dati di sicurezza consolidati, le tempistiche di sviluppo possono essere abbreviate ed è possibile ridurre i rischi rispetto alla scoperta di farmaci de novo. «Il nostro obiettivo non era semplicemente quello di accelerare le sperimentazioni», afferma Schmidt. «Volevamo svolgere sperimentazioni più intelligenti, mirate ai pazienti giusti con l’intervento giusto basato sul meccanismo.» Il progetto ha anche dato vita ad approcci normalizzati per le sperimentazioni multinazionali di riposizionamento dei farmaci, comprese le modalità di convalida dei biomarcatori e di coordinamento con gli enti regolatori. «Questi progressi dimostrano che il riposizionamento dei farmaci di precisione può essere attuato all’interno dei quadri europei esistenti», osserva Schmidt.
Avviare un ecosistema traslazionale più ampio
I progressi metodologici e operativi di REPO-TRIAL sono stati trasferiti e consolidati per offrire un accesso aperto all’interno di REPO4EU(si apre in una nuova finestra), una piattaforma paneuropea che integra la medicina computazionale di rete, il biobanking, lo sviluppo di biomarcatori e le competenze in materia di sperimentazione clinica. L’obiettivo è creare una pipeline continua, dall’identificazione del modulo della malattia alla validazione clinica rapida dei composti riposizionati. Oggi, i partner del progetto stanno lavorando alla creazione di un’infrastruttura di ricerca europea, provvisoriamente chiamata REPOSYSTEM. Il loro obiettivo è istituzionalizzare la medicina dei sistemi e il riposizionamento dei farmaci come capacità europea permanente.
Un cambiamento strutturale nella ricerca biomedica
Estendendo il ciclo di vita dei farmaci esistenti e allineandoli a meccanismi molecolari precisi, la strategia complessiva, «l’approccio REPO», potrebbe ridurre i costi di sviluppo, accelerare l’accesso dei pazienti e migliorare i risultati a lungo termine. L’équipe punta a indurre una trasformazione duratura nei sistemi sanitari europei, passando dalla gestione dei sintomi cronici a interventi basati su meccanismi potenzialmente curativi e, idealmente, alla prevenzione presintomatica. «Con REPO-TRIAL come base scientifica, REPO4EU come motore operativo e REPOSYSTEM come ambizione strutturale, l’Europa sta avanzando verso un nuovo paradigma terapeutico», aggiunge Schmidt.
