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Targeting signals essential for angiogenesis

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Virale Vektoren zur Tumorkapillarenhemmung

Die Entwicklung von Tumoren hängt zum Teil von der Entwicklung von neuen Blutgefäßen oder Angiogenese ab. Eine an einem EU-Projekt arbeitende Wissenschaftlergruppe hat die Prävention dieses Prozesses mithilfe von viraler Genvektortherapie erforscht.

Gesundheit

Die Angiogenese, mit der die Entwicklung neuer Blutgefäße gestartet wird, tritt bei vielen Prozessen auf. So ist beispielsweise die erste Phase oder Proliferationsphase der Wundheilung durch Angiogenese charakterisiert und bildet einen lebenswichtigen Teil der Geweberegenerierung. Doch die Angiogenese tritt auch in unerwünschten Situationen wie bei der Tumorentwicklung und bei rheumatischen Erkrankungen auf. Das Ausmaß der Kapillarisierung und deren Dichte gibt dem Tumor die Gelegenheit zur Metastasenbildung und Ausbreitung auf andere Organe. In seiner Bemühung, wirksame Behandlungen für Krebs zu finden, untersuchte das EU-finanzierte Projekt ANTI TUMOR ANGIOGENESIS die Molekularbasis für den Beginn der Blutgefäßentwicklung. Die Angiogenese steht unter der Kontrolle von vier Proteinen in der Endothelschicht der Blutgefäße, von denen die Signale zur Zellvervielfachung, -migration und Kapillarbildung gesteuert werden. Ziel war die Bestimmung der Molekularbasis für diese Signale und die Entwicklung von Therapien. Die Projektgruppe der Universität von Groningen nutzte eigens ein Adenovirus als Vektor, um die für die Vaskularisierung zuständigen Endothelproteine anzupeilen. Zur Targetierung der Proteine wurden insgesamt drei Strategien verwendet. Darüber hinaus erarbeiteten sie Methoden zum Abschirmen des Virus vom Immunsystem. Ein Adenokörper wurde durch Verschmelzung eines Peptids und eines Antikörpers (S11) erzeugt. Das Peptid führte den Virus zu Zelloberfläche und Wachstumsrezeptoren. Das Virus wurde aufgrund der Antikörperkomponente von Angriffen durch das Immunsystem abgeschirmt. Eine weitere Methode war das Hinzufügen von Polyethylenglykol zum Virus zur Erzeugung eines PEG-Moleküls, damit das Virus vom Immunsystem nicht erkannt wird. Wie beim Adenokörper-Test diente ein mit dem PEG-Molekül verankertes Peptid zur Targetierung der Zelle für die Zelloberflächenrezeptoren. Genetische Modifizierung erwies sich jedoch als der Pegylierung und der Verwendung von Adenokörpern überlegen. Sie erbrachte eine stabile Struktur, die nicht von äußeren Faktoren beeinflusst wurde. Die Modifizierung brachte eine erfolgreiche Targetierung der Integrine, der Zelloberflächenrezeptoren. Kenntnis der biochemischen Signalwege bei Angiogenese, effiziente Targetierung beteiligter Proteine und Abschirmung vom Immunsystem bilden allesamt die Basis einer effektiven Therapie gegen Tumoren. Adenovirale Vektoren zum Verabreichen spezifisch modifizierter Moleküle können als effektive Modifikatoren unerwünschter Prozesse wie der Angiogenese agieren. Schematische Darstellung der Targetierung von Tumorendothel durch Adenoviren mittels Adenokörpern. V-S11, T-S11 und I-S11, die sich jeweils an VEGFR2-, Tie2- bzw. Integrin αvβ3-Rezeptoren binden.

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