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Copy Number Variation and Endophenotypes in Psychiatric Disorders

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Progressi nella comprensione del rischio di malattie psichiatriche

Uno studio di associazione genome wide delle variazioni del numero di copie ha fatto progredire la conoscenza sulla patofisiologia dei disturbi psichiatrici. Sono state utilizzate analisi di campioni di variazioni per generare dati su schizofrenia, disturbo bipolare e depressione maggiore.

Salute

Con il sostegno del finanziamento UE il progetto PSYCHGENE ("Copy number variation and endophenotypes in psychiatric disorders") ha associato variazioni comuni conferenti un basso rischio di disturbi psichiatrici e varianti rare conferenti un alto rischio di tali disturbi. La collaborazione di centri universitari e istituti di ricerca ha studiato i contributi agli endofenotipi da parte delle variazioni della sequenza, e ha cercato vie biologiche a rischio nei disturbi psichiatrici attraverso un approccio di biologia dei sistemi. Un miglior metodo per la raccolta delle informazioni sull'ereditarietà della malattia psichiatrica ha sollecitato una ricerca più ampia relativa alle variazioni genetiche con il potenziale di conferire il rischio. I membri del consorzio hanno scoperto che le variazioni comuni identificate spiegano solo una frazione molto piccola dell'ereditarietà osservata nei disturbi psichiatrici. Un probabile spiegazione di ciò è la ridotta riproduzione associata a numerosi disturbi psichiatrici. Le variazioni ad alto rischio, le variazioni ricorrenti del numero di copie (CNV) e le mutazioni nella sequenza di codifica offrono più di una spiegazione dell'ereditarietà. Nuove conoscenze in queste aree di interesse potrebbero contribuire ad accertare le caratteristiche condivise di condizioni quali schizofrenia, autismo e ritardo mentale. I progressi fatti attraverso gli approcci di biologia dei sistemi hanno permesso a PSYCHGENE di identificare diverse variazioni della sequenza che conferiscono il rischio di schizofrenia. Costruendo sul lavoro di un altro studio finanziato dall'UE, intitolato SGENE ("A large scale genome-wide association study of schizophrenia addressing variation in expressivity and contribution from environmental factors"), il progetto ha associato una variazione nel gene VRK2 e una seconda variazione nel gene TCF4 alla schizofrenia. Queste variazioni conferiscono un rischio basso o contenuto di schizofrenia, e singolarmente non contribuivano fortemente agli endofenotipi. La ricerca del progetto ha fornito anche supporto all'associazione dei marcatori AHI1 alla schizofrenia, mentre estese meta-analisi di campioni hanno rivelato l'associazione di altre cinque regioni genomiche con la schizofrenia. In un'ampia meta-analisi per i disturbi bipolari si è scoperta una significatività genome wide per tre loci, mentre si è rilevata un'evidenza limitata quando le variazioni della sequenza sono state testate per l'associazione alla depressione. Nella sua ricerca di una sovrapposizione tra schizofrenia e diabete, il consorzio ha trovato un'associazione di una variazione nel gene TCF7L2 alla schizofrenia. L'approccio di biologia dei sistemi è stato utilizzato con successo anche in una ricerca per le vie biologiche conferenti rischio, dimostrando l'associazione a specifiche anomalie dei complessi di trasduzione del segnale postsinaptico nella patogenesi della schizofrenia. In generale PSYCHGENE ha contribuito all'identificazione di numerose variazioni rare conferenti alto rischio di schizofrenia e psicosi. L'ulteriore indagine di tali variazioni rivelerà maggiori informazioni sul rischio di disturbi psichiatrici, con le scoperte del progetto che contribuiranno a una migliore comprensione della base della patologia dei disturbi psichiatrici. Ciò è importante anche per l'attività futura associata alla scoperta di farmaci.

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