Chemical Space – Forschung an der Entwicklung neuer Moleküle
Jedes Molekül hat einen bestimmten Platz im so genannten Chemical Space, seine strukturelle Diversität bestimmt jedoch exakt, welchen Platz sie dort einnehmen. In der Wirkstoffforschung kommt es auf den Grad des strukturellen Unterschieds und damit der Funktion an, vor allem, wenn es um die Suche nach neuen Modulatoren und biologischen Systemen geht. Das Projekt ANTIBIOTICS DOS (Diversity oriented synthesis of peptide derivatives as antibiotics) generierte mithilfe dieser Methode Bibliotheken mit strukturell und funktionell einzigartigen Molekülen, die nach bioaktiven Hits durchsucht werden können. Ziel von ANTIBIOTICS DOS war eine Strategie zur Entwicklung neuer Antibiotika auf Basis einfacher organischer Moleküle – Azide, Amine, Alkine und Carbonsäuren – um eine möglichst hohe stereochemische Diversität zu erreichen. Durch Verknüpfen dreier dieser Bausteine mit einer Amidbindung gelang es, Tripeptidderivate mit struktureller Varietät zu generieren. In zwei neuartigen Zyklisierungsprozessen wurde die Ringstruktur erreicht, um die Diketopiperazin (DKP)-Einheit in den makrozyklischen Rahmen einzufügen. Computeranalysen bestätigten die neuen Moleküle im Chemical Space und deren Eignung für die Entwicklung neuer pharmazeutischer Produkte. Die verbesserte Funktionalität wurde nachgewiesen, indem die antibakterielle Aktivität der neuen Moleküle gegen Staphylococcus demonstriert wurde, dem multiresistenten Stamm, der für MRSA-Infektionen verantwortlich ist (Methicillin-resistente Staphylococcus aureus). Die Projektarbeit zeigte, dass die Prozesse, die ANTIBIOTICS DOS zur Erzeugung einer makrozyklischen Ringstruktur einsetzte, die Ausbeute vorheriger Protokolle steigern können. Außerdem ergeben sich daraus neue Entwicklungsmöglichkeiten für makrozyklische Peptid-Mimetika und DKP mit höherer Diversität. Die neuen Methoden von ANTIBIOTICS DOS liefern die Basis für die Entwicklung weiterer Moleküle für vielfältige chemische Synthesen. Bislang scheinen die Ergebnisse viel versprechend, um bakterielle Resistenzen im Zusammenhang mit marktüblichen Wirkstoffen zu verhindern und neue Protokolle für die diversitätsorientierte Synthese und chemische Genetik zu entwickeln.
