Przestrzeń chemiczna – gdzie cząsteczki nigdy nie dotarły
Każda cząsteczka wypełnia przestrzeń, ale to jej różnorodność strukturalna definiuje dokładnie, jaki obszar przestrzeni chemicznej zajmie. W procesie poszukiwania nowych leków, to zakres różnic w strukturze, i w związku z tym funkcja, determinuje prawdopodobieństwo znalezienia nowych modulatorów systemów biologicznych. W projekcie "Synteza ukierunkowana na różnorodność pochodnych peptydów jako antybiotyków" (Antibiotics DOS) wykorzystano tę metodę jedynie do wygenerowania bibliotek wyjątkowych, pod względem strukturalnym i tym samym funkcjonalnym, cząsteczek do poddania badaniu przesiewowemu w poszukiwaniu bioaktywnych trafień. Uczestnicy projektu Antibiotics DOS opracowali strategię generowania potencjalnych antybiotyków przy użyciu zwyczajnych cząsteczek organicznych – azydków, amin, alkinów i kwasów karboksylowych – do wprowadzania maksimum różnorodności stereochemicznej. Połączenie trzech spośród tych elementów składowych wiązaniem amidowym pozwoliło następnie wytworzyć pochodne tripeptydu na rzecz różnorodności strukturalnej. Dwa wyjątkowe procesy cyklizacji wprowadziły budowę pierścieniową w celu uformowania podstawowej jednostki diketopiperazyny (DKP) do struktury makrocyklicznej. Analiza komputerowa potwierdziła, że nowe cząsteczki zajmowały przestrzeń w sposób nietypowy dla tradycyjnych produktów farmaceutycznych. Zwiększoną funkcjonalność potwierdził fakt, że jeden związek wykazywał działanie antybakteryjne przeciw gronkowcowi złocistemu (Staphylococcus aureus), będącemu źródłem głównej "superbakterii", metycylinoopornego Staphylococcus aureus (MRSA). Działania w ramach projektu dowiodły, że procesy opracowane w ramach Antibiotics DOS w zakresie makrocyklicznej budowy pierścieniowej pozwalają uzyskać lepszą wydajność w stosunku do poprzednich protokołów. Co więcej, istnieje znaczący zakres produkcji mocnych makrocyklicznych peptydomimetyków i DKP o wyższych poziomach zróżnicowania. Nowe metody opracowane w ramach projektu Antibiotics DOS mogą stać się podstawą do dalszego zestawiania cząsteczek dla szerokiego zakresu syntezy chemicznej. Na daną chwilę wyniki wyglądają obiecująco pod względem pokonywania odporności bakteryjnej na istniejące leki i opracowywania nowych protokołów na rzecz syntezy ukierunkowanej na różnorodność i genetyki chemicznej.
