Chimie de l'espace – là où aucune molécule n'est encore jamais allée
Chaque molécule occupe de l'espace mais c'est sa diversité structurale qui définit exactement la région de l'espace chimique qu'elle remplit. Quand les scientifiques cherchent de nouveaux médicaments, ce sont ces variations de structure et donc de fonction qui déterminent la probabilité de trouver de nouveaux modulateurs de systèmes biologiques. Le projet Antibiotics DOS («Diversity oriented synthesis of peptide derivatives as antibiotics») a justement utilisé cette méthode pour générer des bibliothèques de molécules structurellement et fonctionnellement uniques afin de les soumettre à une batterie de tests biologiques. Les chercheurs du projet ont élaboré une stratégie pour générer ces antibiotiques potentiels en partant de molécules simples - azides, amines, alcynes et acides carboxyliques- et introduire le maximum de diversité stéréochimique. Le couplage de trois de ces blocs élémentaires avec une liaison amide a permis aux chercheurs d’obtenir des dérivés tripeptidiques présentant une forte variété structurelle. Deux réactions uniques de cyclisation ont permis ensuite d'obtenir une structure circulaire et de former l'unité de base dicétopiperazine (DCP) de molécules macrocycliques. Les analyses bioinformatiques ont confirmé que ces nouvelles molécules occupaient un espace chimique encore inexploré par la chimie conventionnelle des composés pharmaceutiques. Les chercheurs ont pu vérifier cette nouvelle fonctionnalité en montrant que l'une de ces molécules exhibait une activité antibactérienne contre Staphylococcus aureus, la bactérie à l'origine des souches de Staphylococcus aureus résistantes à la méticilline (SARM). Ces travaux ont montré que le rendement du processus développé par les chercheurs d'Antibiotics DOS pour générer un noyau macrocyclique était largement supérieur à celui des protocoles conventionnels. Ce processus donne accès de plus, à des molécules macrocycliques peptidomimétiques plus stables et à des noyaux DCP d'une plus grande diversité. La méthodologie du projet Antibiotics DOS est très prometteuse et favorisera probablement la génération de nouvelles structures moléculaires très diversifiées. Les résultats apparaissent déjà très prometteurs pour surmonter la résistance bactérienne aux antibiotiques et le développement de nouveaux protocoles de synthèse orientée vers la diversité ou la chimie génétique.
