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Diversity Oriented Synthesis of Peptide Derivatives as Antibiotics

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Spazio chimico, dove le molecole non sono mai andate

La sintesi orientata alla diversità è utilizzata per generare molecole di piccole dimensioni con un elevato grado di diversità strutturale da impiegare nella ricerca finalizzata alla scoperta di nuovi antibiotici.

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Ogni molecola occupa dello spazio, ma la sua diversità strutturale definisce esattamente quale area di spazio chimico invade. Nella ricerca di nuovi farmaci è l'entità delle differenze nella struttura, e quindi la funzione, a determinare la probabilità di trovare nuovi modulatori dei sistemi biologici. Il progetto Antibiotics DOS ("Diversity oriented synthesis of peptide derivatives as antibiotics") ha utilizzato proprio questo metodo per generare librerie di molecole strutturalmente e, quindi, funzionalmente uniche da sottoporre a screening per la ricerca di composti bioattivi (hit). Gli scienziati del progetto Antibiotics DOS hanno ideato una strategia volta a generare antibiotici potenziali utilizzando semplici molecole organiche, come azoturi, ammine, acidi carbossilici e alchini, nonché a introdurre il livello massimo di diversità stereochimica. Tramite il collegamento di tre di questi blocchi mediante un legame ammidico è stato, quindi, possibile produrre dei derivati dal tripeptide per la varietà strutturale. Due processi di ciclizzazione unici hanno introdotto la struttura ad anello per formare l'unità base della dichetopiperazina (DKP) nel quadro macrociclico. L'analisi computerizzata ha confermato che le nuove molecole hanno occupato uno spazio non comune nei tradizionali prodotti farmaceutici. La funzionalità avanzata è stata verificata mediante la rivelazione di un'attività antibatterica di un composto contro lo Staphylococcus aureus, fonte del principale "superbatterio", ossia lo Staphylococcus aureus resistente alla meticillina (MRSA). Il lavoro del progetto ha dimostrato che i processi sviluppati nell'ambito di Antibiotics DOS per quanto concerne la struttura ad anello macrociclico offrono rese superiori rispetto ai protocolli precedenti. Inoltre, vi è ampio margine per la produzione di peptidomimetici macrociclici DKP robusti e con maggiori livelli di diversità. Il nuovo metodo Antibiotics DOS è destinato a diventare la base per ulteriori gruppi molecolari per una vasta gamma di sintesi chimiche. Per ora, i risultati fanno già sperare di potere vincere la resistenza batterica ai farmaci esistenti e lo sviluppo di nuovi protocolli per la sintesi orientata alla diversità e la genetica chimica.

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