Besseres Verständnis für den Darmbereich
Störungen der normalen Darmtätigkeit führen oft zu malignen Transformationen. Mutationen des Adenomatous-polyposis-coli (APC)-Gens, die zu dessen Inaktivierung führen, spielen bei Darmkrebs (colorectal cancer, CRC) eine wichtige Rolle und machen etwa 80 % der Fälle aus. Es ist bereits bekannt, dass Apc Tumorfunktionen unterdrückt, indem es das Wnt-Signal (Wingless-type MMTV integration site family) negativ reguliert. Es muss jedoch noch viel über die funktionelle Bedeutung der des Apc nachgelagerten Wege herausgefunden werden. Es besteht darüber hinaus eine Wissenslücke in Bezug auf die Bedeutung der intestinalen Stammzellen (intestinal stem cells, ISCs). Das Projekt "Wnt signalling in colorectal carcinogenesis and intestinal homeostasis" (Wnt in the intestine) untersuchte mithilfe eines Modells mit Mäusen in vivo die akuten Konsequenzen von Apc-Verlust und identifizierte zahlreiche neuartige, hochregulierte Wnt-Zielgene in allen Phasen der CRC-Entwicklung. Bei den Tests mit den Mäusen traten jedoch einige Schwierigkeiten auf, weshalb das Projektteam ein Drosophila-Modell des CRC entwickelte. Drosophila melanogaster ist ein hervorragender Modellorganismus für genetisches Screening. Es bot tiefe Einblicke in die an der Krankheit beteiligten Mechanismen und die Ergebnisse hoben viele Gemeinsamkeiten zwischen der intestinalen Regeneration und Transformation hervor. In Experimenten mit dem Darm der Drosophila, der enorme Gemeinsamkeiten mit dem Darm von Wirbeltieren hat, wurde ein hervorragendes System zur Identifizierung der wichtigsten nachgeschalteten Signalübertragungen nach Apc1-Verlust entdeckt. Auf diese Weise konnten die Wissenschaftler zahlreiche Gene und Wege identifizieren, die nach Verlust von Apc1 falsch reguliert werden. Die Untersuchungsergebnisse zeigten eine Signalwegverbindung, welche die ISC-Proliferation während der Geweberegeneration sowie bei der Übertragung vermittelt. Die EU-finanzierten Projektforscher konnten zeigen, dass die Hyperaktivierung des SRCs (sarcoma, Sarkom) ausreicht, um die Hyperproliferation von ISC und eine intestinale Hyperplasie zu erzeugen, und dass dies für die intestinale Regeneration nach Apc-Verlust notwendig ist. Wnt hat im Bereich der Darmforschung zu einem besseren Verständnis der zellulären und molekularen Wege bei der intestinalen Homöostase, Regeneration und Transformation geführt. So tragen die Ergebnisse zur Entwicklung gezielter CRC-Therapien bei und bieten neue Einblicke in die regenerative Medizin.
