Bakterielle Gentherapie im Kampf gegen Cholera
Cholera verursacht schwere Diarrhoe und Erbrechen, und die nachfolgende Dehydrierung führt häufig innerhalb von Stunden zum Tod. Derzeit wird sie mit einer Kombination aus Rehydrierungstherapie und Antibiotika behandelt. Es findet jedoch eine Art darwinsches Überleben des Stärksten (oder des virulentesten, in diesem Fall) statt, wobei die Bakterien, die gegen Antibiotika gegenüber immun sind, überleben und sich reproduzieren. Das Ergebnis ist ein kontinuierlicher Bedarf, neue Therapien zu entwickeln, um die Bakterienresistenz gegenüber vorhandenen Antibiotika zu bewältigen. Bakterien verfügen über zahlreiche Mechanismen, um die Genexpression über RNA-Moleküle zu steuern. V. Cholera verfügt über seine eigenen, wozu die Quorum-regulatorischen RNAs (Qrrs) gehören, vier kleine regulatorische RNAs (sRNAs), die die Expression von Virulenzgenen und damit den Zyklus der Infektion steuern. In der frühen Phase der Infektion (geringe Zelldichte im Wirt) sind Qrrs zahlreicher vorhanden. Sie binden mithilfe des RNA-bindenden Proteins Hfq an spezifische Messenger-RNA-Ziele (mRNA), was zur Expression von Virulenzgenen führt. Mit steigender Zelldicht werden Qrrs nicht mehr produziert, die Expression von Virulenzgenen wird abgeschaltet und die Bakterien werden zur Reinfektion aus dem Wirt freigegeben. Europäische Forscher, die durch Förderung des Projekts "Investigating sRNAs as the master on/off switch of vibrio cholerae virulence" (VCSRNAHV) unterstützt wurden, haben die molekularen Prozesse untersucht, die zur Expression von Virulenzgenen führen, um Möglichkeiten zu entwickeln, den Prozess zu hemmen und die Bakterien zu entwaffnen. Das Klonen des Hilfsmoleküls Hfq aus V. cholerae ermöglichte die Beschreibung seiner molekularen Struktur und die Identifizierung der Mechanismen, die zur erhöhten Resistenz gegen destabilisierende Bedingungen führen. Sie haben zudem das Verhältnis bzw. die Stöchiometrie ermittelt, mit dem bzw. der Hfq an Qrr-Moleküle (eins zu eins) bindet, den Ort der Bindung an Qrr und Änderungen im Qrr-Molekül im Anschluss an die Bindung. Schließlich hat das Team einen neuen Assay entwickelt, mit dem die Präferenzen ermittelt werden konnten, nach denen bestimmte Qrrs an bestimmte mRNA-Ziele binden. Cholera ist ein Killer, besonders in Entwicklungsländern, und durch ihre zunehmende Resistenz gegen konventionelle Antibiotika wird die Behandlung noch problematischer. Die Beschreibung der molekularen Mechanismen, die der Expression von Virulenzgenen in V. cholerae zu Grunde liegen, sollte eine wichtige Auswirkung auf den Entwurf neuer und effektiver Therapien haben.