Relación entre microbios y genes en la enfermedad inflamatoria intestinal
La EII es un grupo de enfermedades con una fuerte influencia del entorno y un complejo trasfondo de susceptibilidad genética. Aunque se sabe que la microflora intestinal juega un papel crucial en la etiología de la enfermedad, aún no se ha descifrado el mecanismo exacto. Las pruebas científica apuntan a que las proteasas y los inhibidores de la proteasa (P/IP) de la mucosa intestinal están implicados en la inflamación de la misma. El objetivo del proyecto Ibdase era analizar las asociaciones entre el genotipo y el fenotipo en cohortes de pacientes con EII en Europa con miras a mejorar la comprensión del papel de P/IP en el mecanismo del SII humano. En primer lugar, los miembros del consorcio revisaron todos los estudios genéticos sobre EII publicados y establecieron asociaciones entre todos los genes de P/PI y las EII. A continuación, secuenciaron dichos genes y realizaron estudios de asociación genética en más de 2 000 pacientes con enfermedad de Crohn, 2 000 pacientes con colitis ulcerosa y cerca de 1 800 controles sanos. Por otra parte, estudiaron la regulación de la expresión de los genes candidatos P/PI en muestras clínicas y en modelos animales de EII, así como los genes relacionados con la inmunidad. La regulación de la expresión en los tres modelos animales de EII utilizados indicó que existe una firma genética proinflamatoria diferente y exclusiva para cada uno de ellos. No obstante, los investigadores comprobaron que dos vías moleculares eran comunes a todos los modelos: el sistema del complemento y el sistema ubiquitina proteasoma. Estas vías también estaban representadas entre los genes P/PI para los que existen más pruebas genéticas sobre su implicación en la EII humana. Los socios del proyecto lograron demostrar que la microbiota intestinal desempeña un papel importante en la regulación del sistema inmunitario y la homeostasis del intestino y que la falta de genes inducidos por la microbiota podría conducir a la inflamación intestinal. Además descubrieron que la interacción entre una de las P/PI, la meprina, y la cepa bacteriana LF82, asociada a la enfermedad de Crohn, estaba implicada en el desarrollo de la patología. Utilizando modelos animales en los que se silenciaban determinados genes P/PI, los científicos validaron el papel de los genes P/PI candidatos más prometedores y las vías moleculares asociadas a los mismos. En suma, el proyecto Ibdase proporcionó pruebas sobre la función protectora de la barrera mucosa proteolítica frente a la microbiota intestinal. La modulación de la actividad P/PI, junto con la manipulación de ciertas vías asociadas al sistema inmunitario, se presenta como una estrategia terapéutica prometedora para la EII. No obstante, la complejidad intrínseca de la enfermedad en las personas hace pensar que es necesario seguir estudiando cada caso individualmente para esclarecer plenamente los mecanismos patogénicos responsables del desarrollo de la misma.