Związki między drobnoustrojami i genami w chorobie zapalnej jelit
IBD to grupa chorób charakteryzująca się silnym wpływem ze strony środowiska i złożonym podłożem podatności genetycznej. Choć mikroflora bakteryjna jelit odgrywa ważną rolę w etiologii choroby, jej precyzyjny mechanizm nie jest w pełni rozumiany. Dowody naukowe wskazują, że proteazy i inhibitory proteazy (P/PI) są zaangażowane w śluzowe zapalenie jelit. Aby dostarczyć dalszych informacji mechanistycznych na temat roli P/PI w ludzkim IBD, powstał projekt Ibdase finansowany ze środków UE, którego celem była analiza asocjacji genotyp/fenotyp w kohortach pacjentów cierpiących na IBD w całej Europie. Na początek, konsorcjum przejrzało wszystkie badania genetyczne na temat IBD i przeprowadziło asocjację wszystkich genów P/PI z IBD. Następnie odbyło się sekwencjonowanie genów i genetyczne badania asocjacyjne na ponad 2 tys. pacjentów z chorobą Crohna, 2 tys. pacjentów cierpiących na wrzodziejące zapalenie okrężnicy i blisko 1 800 zdrowych osób w grupie kontrolnej. Ekspresję kandydujących genów P/PI przeanalizowano na próbkach klinicznych i modelach zwierzęcych IBD wraz z genami związanymi z odpornością. Wzorzec ekspresji w trzech modelach IBD wskazywał na odmienną sygnaturę genu prozapalnego wyjątkową dla każdego modelu IBD. Jednak dwie ścieżki cząsteczkowe okazały się wspólne dla wszystkich modeli, a mianowicie układ dopełniacza i układ proteasomowo-ubikwitynowy. Ścieżki te były także przedstawione wśród genów P/PI o największej ilości dowodów genetycznych uzyskanych z ludzkiego IBD. Konsorcjum z powodzeniem dowiodło, że flora bakteryjna jelit odgrywa ważną homeostatyczną rolę w regulacji odporności w jelitach oraz że brak genów indukowanych mikrobiologicznie może prowadzić do zapalenia jelit. Odkryto, że interakcja pomiędzy jednym z kandydatów P/PI, mepryną, a szczepem bakteryjnym kojarzonym z chorobą Crohna LF82, ma patogenetyczną rolę w rozwoju choroby. Wykorzystując modele zwierzęce pozbawione określonych genów P/PI, naukowcy uzasadnili rolę najbardziej obiecujących genów kandydujących P/PI i związanych z nimi ścieżek molekularnych. Podsumowując, zespół projektu Ibdase dostarczył dowodów w sprawie obronnej roli śluzówkowej bariery proteolitycznej względem mikroflory jelitowej. Modulacja aktywności P/PI okazuje się obiecującym podejściem terapeutycznym w leczeniu IBD, obok manipulacji określonymi ścieżkami odpornościowymi. Niemniej jednak, złożony charakter choroby u człowieka wskazuje na to, że wymagane są dalsze prace na poziomie indywidualnym, które pozwolą w pełni wyjaśnić mechanizmy patogenetyczne odpowiedzialne za rozwój choroby w każdym przypadku.