I legami di microbi e geni nelle malattie infiammatorie intestinali
L'IBD è un gruppo di patologie fortemente influenzato dai fattori ambientali, che presenta un complesso quadro di suscettibilità genetica. La microflora intestinale svolge un ruolo fondamentale nell'eziologia delle malattie, tuttavia il meccanismo preciso che ne è alla base non è ancora pienamente compreso. Le evidenze ottenute grazie alla ricerca indicano che le proteasi e gli inibitori di proteasi (P/PI) intervengono in qualche modo nell'infiammazione delle mucose intestinali. Per raccogliere ulteriori informazioni sui meccanismi e sul ruolo dei P/PI nell'IBD degli esseri umani, il progetto Ibdase, finanziato dall'UE, ha analizzato le associazioni genotipo/fenotipo in numerosi pazienti affetti dalla patologia di tutta Europa. Prima di tutto, il consorzio ha esaminato tutti gli studi genetici pubblicati sull'IBD, eseguendo un'associazione di tutti i geni P/PI con la malattia, per poi procedere con studi basati sul sequenziamento e sull'associazione genetica relativi a oltre 2 000 ammalati del morbo di Crohn, 2 000 di colite ulcerativa e quasi 1 800 soggetti di controllo sani. L'espressione dei geni P/PI candidati è stata analizzata in campioni clinici e in modelli animali di IBD, insieme ai geni immunocorrelati. Il modello di espressione in tre modelli IBD indica la presenza di una diversa firma genetica proinfiammatoria unica per ogni modello di IBD. Due percorsi molecolari, in particolare il sistema del complemento e il sistema proteasoma-ubiquitina, tuttavia, sono risultati comuni per tutti i modelli. Questi percorsi erano rappresentati anche tra i geni P/PI, con maggiore evidenza genetica nelle occorrenze umane della malattia. Il consorzio è riuscito a dimostrare che il microbiota intestinale svolge un'importante funzione immunitaria, regolatoria e omeostatica nell'intestino e che la mancanza dei geni indotti dal microbiota può portare all'infiammazione intestinale. Ha scoperto inoltre che l'interazione tra uno dei candidati P/PI, la meprina, e il ceppo batterico LF82, associato al morbo di Crohn, ha un ruolo patogenetico nello sviluppo della malattia. Tramite modelli animali mancanti di determinati geni P/PI, gli scienziati hanno convalidato il ruolo dei geni P/PI candidati più promettenti e dei percorsi molecolari associati e hanno ottenuto l'evidenza del ruolo protettivo per la barriera proteolitica della mucosa verso il microbiota intestinale. La modulazione dell'attività P/PI si presenta come un promettente approccio terapeutico per l'IBD e per la manipolazione di alcuni percorsi immuno-associati, ciononostante, la complessa natura della malattia negli esseri umani conferma la necessità di approfondire ulteriormente lo studio a livello individuale, per gettare piena luce sui meccanismi patogenetici responsabili del suo sviluppo nei vari casi.