Fármacos antigripales a otro nivel
Actualmente, las vacunas y los fármacos antivirales se dirigen a tres proteínas de envoltura del virus de la gripe: la hemaglutinina, la neuraminidasa y la proteína de canal iónico M2. Se necesitan nuevas clases de antivirales que interfieran en otros procesos víricos esenciales como la maquinaria de replicación (polimerasa). El proyecto financiado con fondos europeos FLU-PHARM (New drugs targeting influenza virus polymerase) se dedicó a desarrollar moléculas nuevas para actuar sobre este complejo tan esencial para el virus de la gripe. La polimerasa del ARN dependiente del ARN del virus de la gripe es una enzima heterotrimética compuesta por las subunidades PA, PB1 y PB2 y es responsable de la replicación del ARN vírico que después se incorpora en nuevos virus infecciosos. Además, la polimerasa produce el ARN mensajero del virus para generar proteínas víricas. El trabajo realizado en el marco del proyecto FLU-PHARM ha mejorado la comprensión fundamental de los mecanismos subyacentes a la función de la polimerasa y ha utilizado este conocimiento para progresar en el diseño de fármacos antivirales. Los investigadores determinaron su estructura hasta llegar al nivel atómico de la porción helicoidal de las partículas de ribonucleoproteína (RNP) viral recubierta con nucleoproteínas y unida a la polimerasa, lo que arrojará luz sobre la expresión de los genes virales y la multiplicación de las células infectadas. Otro logro científico destacado fue conseguir la unión de las estructuras cristalinas de la polimerasa del virus de la gripe A al promotor y de la polimerasa de los virus de la gripe A y B en un complejo formado con el promotor viral. En un programa de química médica concertado se sintetizaron dos mil quinientas moléculas candidatas que se probaron en cuanto a su capacidad para inhibir la actividad endonucleasa de la polimerasa. Varias moléculas candidatas se probaron en cuanto a su eficacia frente a la infección por gripe en ratones. De ellas, cuatro mejoraron de manera significativa la supervivencia de los animales, proporcionando así una prueba del concepto. Los socios también elaboraron un protocolo para analizar el desarrollo de resistencia farmacológica frente a determinados fármacos candidatos. Como resultado del éxito de la identificación de estos fármacos, el programa de desarrollo FLU-PHARM fue asumido por una de las compañías de biotecnología más grandes del mundo. El consorcio presentó los resultados y el progreso del proyecto en veintinueve publicaciones. La difusión no iba dirigida solo a los sectores farmacomédicos. De las cincuenta y cinco actividades de difusión, quince se dirigieron a la sociedad civil, incluidos institutos de secundaria. Estudios fundamentales centrados en la función de la polimerasa y sus interacciones con células hospedadoras servirán potencialmente para obtener ensayos celulares mejorados de inhibidores de la polimerasa.
Palabras clave
Gripe, fármacos antivirales, vacunas, polimerasa, FLU-PHARM, moléculas candidatas
