Un nuovo livello di farmaci antinfluenzali
Attualmente, i vaccini e i farmaci antivirali puntano su tre proteine dell’involucro dell’influenza: emagglutinina, neuraminidasi e la proteina canale ionico M2. Occorrono nuove classi di antivirali per interferire con altri processi virali essenziali come il meccanismo di replicazione (polimerasi). Il consorzio FLU-PHARM (New drugs targeting influenza virus polymerase), finanziato dall’UE, ha sviluppato nuove molecole per colpire questo complesso così importante per il virus influenzale. La polimerasi RNA dipendente dal RNA dell’influenza è un enzima eterotrimerico composto da subunità PA, PB1 e PB2, ed è responsabile delle replica del RNA virale che viene poi incorporato nei nuovi virus infettivi. Inoltre, la polimerasi produce il messaggero RNA del virus per produrre proteine virali. FLU-PHARM ha migliorato le conoscenze di base dei meccanismi sottostanti alla funzione di polimerasi, usando queste conoscenze per fare avanzare la progettazione di farmaci antivirali. I ricercatori hanno determinato la struttura fino alla scala atomica della porzione elicale delle particelle ribonucleoproteiniche virali (RNP) rivestite di nucleoproteine e legate alla polimerasi. Questo getterà luce sull’espressione genica virale e la moltiplicazione delle cellule infettate. Altri punti salienti scientifici erano le strutture cristalline previste della polimerasi dell’influenza A legate al promotore e alla polimerasi dell’influenza A e B nel complesso con il promotore virale. Un programma concertato di chimica medica ha sintetizzato e testato 2 500 molecole candidate in relazione alla loro capacità inibitrice rispetto all’attività di endonucleasi della polimerasi. Rispetto all’efficacia contro l’infezione influenzale, sono state testate nei topi varie molecole candidate, quattro delle quali hanno migliorato significativamente la sopravvivenza degli animali, fornendo pertanto una prova di concetto. I partner hanno anche creato un protocollo per l’analisi dello sviluppo della resistenza contro i farmaci candidati. Come risultato del riuscito screening farmacologico, il programma di sviluppo farmacologico FLU-PHARM è stato assunto da una della maggiori aziende biotecnologiche al mondo. Il consorzio ha presentato i risultati e i progressi ottenuti dal progetto in 29 pubblicazioni. La disseminazione non era orientata soltanto al settore medico/farmacologico. Di 55 attività di divulgazione, 15 erano orientate alla società civile, tra cui le scuole secondarie. Studi fondamentali incentrati sulla funzione della polimerasi e le sue interazioni con cellule ospiti potrebbero fornire migliori saggi cellulari per gli inibitori della polimerasi.
Parole chiave
Influenza, farmaci antivirali, vaccino, polimerasi, FLU-PHARM, molecole candidate
