Die nächste Stufe für Grippemedikamente
Derzeit zielen Impfstoffe und antivitale Medikamente auf drei Influenza-Hüllproteine: Hämagglutinin, Neuraminidase und das M2-Ionenkanal-Protein. Neue Klassen von antiviralen Medikamenten werden benötigt, um mit anderen essentiellen viralen Prozessen wie der Replikationsmaschinerie (Polymerase) zu interferieren. Das EU-finanzierte Konsortium FLU-PHARM(öffnet in neuem Fenster) (New drugs targeting influenza virus polymerase) entwickelte neue Moleküle, um auf diesen für das Influenza-Virus so wichtigen Komplex abzuzielen. Die Influenza-RNA-abhängige RNA-Polymerase ist ein heterotrimeres Enzym, das aus PA, PB1 und PB2-Untereinheiten besteht und verantwortlich für die Replikation der viralen RNA ist, die dann in neue infektiöse Viren eingebaut wird. Darüber hinaus erzeugt Polymerase die Boten-RNA des Virus, um virale Proteine zu produzieren. FLU-PHARM hat das grundlegende Verständnis der zugrunde liegenden Mechanismen der Polymerase-Funktion verbessert und dieses Wissen verwendet, um das Design von antiviralen Wirkstoffen zu fördern. Die Forscher bestimmten die Struktur bis in den atomaren Bereich des spiralförmigen Teils der viralen Ribonukleoproteinpartikel (RNP), die mit Nucleoproteiden beschichtet und an Polymerase gebunden sind. Dies wird die virale Genexpression und die Vermehrung in infizierten Zellen beleuchten. Andere wissenschaftliche Highlights waren die Kristallstrukturen von Influenza-A-Polymerase, die an den Promotor und die Polymerase von Influenza A und B gebunden ist, beide im Komplex mit dem viralen Promotor. Ein aufeinander abgestimmtes medizinisches Chemieprogramm synthetisierte und testete 2.500 Kandidatenmoleküle auf ihre Fähigkeit hin, die Endonuklease-Aktivität der Polymerase zu hemmen. Mehrere Kandidatenmoleküle wurden auf ihre Wirksamkeit gegen eine Influenza-Infektion bei Mäusen getestet. Von diesen verbesserten vier das Überleben der Tiere signifikant und bieten so ein Proof of Concept. Die Partner schufen auch ein Protokoll für die Analyse der Resistenzentwicklung gegen Arzneimittelkandidaten. Als Ergebnis des Erfolgs des Wirkstoff-Screening wurde das Arzneimittelentwicklungsprogramm von FLU-PHARM von einem der größten Biotech-Unternehmen der Welt übernommen. Das Konsortium präsentierte die Ergebnisse und Fortschritte des Projekts in 29 Publikationen. Die Verbreitung richtete sich nicht ausschließlich auf den Pharma-/Medizinsektor. Von 55 Verbreitungsaktivitäten richteten sich 15 an die Zivilgesellschaft wie etwa an Sekundarschulen. Grundlegende Studien zur Funktion der Polymerase und ihren Wechselwirkungen mit Wirtszellen werden wahrscheinlich verbesserte zelluläre Assays für Polymerase-Inhibitoren liefern.
