Erforschung der Zusammenhänge bei der Steuerung der Insulinempfindlichkeit
Es gibt immer mehr Hinweise darauf, dass neben der Ernährung auch der PPAR-Gamma-Koaktivator-1 (PGC-1alpha) als Suszeptibilitätsgen bei Typ-2-Diabetes und Übergewicht eine Rolle spielen. Vorherige Arbeiten der Mitglieder des Prepobedia-Konsortiums zeigten, dass die Expression des Inhibitors des Gens PGC-1 alpha (p160MBP) vom Gen Prep1, einem Schlüsselfaktor bei der Entwicklung und Funktion der Bauchspeicheldrüse, gesteuert wird. Transgene Tiere, die eine geringere Expression des Gens Prep1 aufweisen, zeigten eine erhöhte Insulinempfindlichkeit, wodurch es mit Homöostase und Übergewicht in Zusammenhang gebracht werden kann. Zur Erforschung des Gens Prep1 konzentrierte sich das von der EU finanzierte Projekt "Novel prep1-dependent transcriptional networks in the control of insulin sensitivity" (Prepobedia) auf die Beschreibung der molekularen Mechanismen seiner Funktion. Anhand spezifischer transgener Prep1-Mäuse kamen die Forscher der Rolle des Proteins im Fettstoffwechsel auf die Spur. Die Analyse der RNA und Chromatin-Immunopräzipitation (ChIP) in Mäuseembryonen identifizierte Prep1-Zielgene und erleichterte Untersuchungen hinsichtlich der Auswirkungen fehlender Prep1-Gene oder Mutationen. Die Ergebnisse zeigten, dass Prep1 insbesondere grundlegende Zellmechanismen und wichtige Gene, u. a. auch Homeobox-Gene (Hox), beeinflusst. Großangelegte humangenetische Analysen konnten das Gen Prep1 nicht als mutmaßliche Ursache für Typ-2-Diabetes oder Übergewicht ermitteln. Der Grund hierfür liegt darin, dass sich Prep1 auf weitere wichtige Funktionen auswirkte, welche die nachgelagerten Auswirkungen verdeckten. Fehlt Prep1 vollständig, so werden die Zellen durch DNA-Beschädigung in Abhängigkeit des Proteins p53 in den Zelltod getrieben. Diese Beobachtung veranlasste die Wissenschaftler zur Untersuchung von Prep1 bei Krebs, wobei festgestellt werden konnte, dass das Gen als Tumorsuppressor agiert. Die Prepobedia-Studie zeigte neue Aspekte der Funktionen des Prep1-Gens und ermittelte seine Beteiligung an wichtigen Zellprozessen. Obwohl sie keine konkrete Verbindung mit Stoffwechselerkrankungen nachweisen konnte, sollte es anhand der gewonnenen Informationen besser möglich sein zu erklären, wie Prep1-Mutationen die Gesundheit der Menschen beeinträchtigen kann.
