Estudio de las redes que controlan la sensibilidad a la insulina
Aparte de la influencia de la dieta, cada vez existen más pruebas que apuntan a la participación del coactivador 1 alfa del receptor activado por los proliferadores de los peroxisomas (PGC-1 alfa), en tanto que gen de susceptibilidad, en la diabetes de tipo 2 y la obesidad. El trabajo previo de los miembros del consorcio Prepobedia había demostrado que la expresión de la proteína represora del PGC-1 alfa, denominada p160MBP, está controlada por el gen Prep1, un factor clave en el desarrollo y el funcionamiento del páncreas. Los experimentos con animales transgénicos que expresan niveles bajos del gen Prep1 demostraron que se producía en ellos un aumento de la sensibilidad a la insulina, lo que relaciona dicho gen con la homeostasis energética y la obesidad. Para avanzar en el conocimiento sobre el gen Prep1, los socios del proyecto «Novel prep1-dependent transcriptional networks in the control of insulin sensitivity» (Prepobedia) se centraron en la determinación de los mecanismos moleculares que rigen su funcionamiento. Utilizando ratones transgénicos específicos de Prep1, los investigadores pusieron de manifiesto el papel de la proteína en el metabolismo lipídico. Los análisis de ARN e inmunoprecipitación de cromatina (ChIP) de embriones de ratón les permitieron identificar los genes diana de Prep1 y facilitaron la investigación sobre las repercusiones de la ausencia del gen Prep1 o las mutaciones en el mismo. Los resultados indicaron que el Prep1 afectaba en concreto a mecanismos celulares básicos y genes importantes, entre los que se cuentan los genes de la familia homeobox (Hox). Los análisis genéticos a gran escala con humanos no les permitieron determinar que el gen Prep1 fuera la presunta causa de al menos algunos casos de diabetes de tipo 2 o de obesidad. La razón es que el Prep1 afecta igualmente a funciones más esenciales, lo que dificulta la identificación de sus efectos corriente abajo. En efecto, los experimentos demostraron que, en condiciones de daños en el ADN dependientes de la proteína supresora de tumores p53, la ausencia total de Prep1 conducía a la apoptosis celular. Esta observación indujo a los científicos a investigar el Prep1 en relación con el cáncer, poniendo al descubierto la capacidad del gen, desconocida hasta ahora, de actuar como supresor tumoral. El estudio Prepobedia ha permitido desentrañar aspectos novedosos de las funciones del gen Prep1 y descubrir su participación en procesos celulares importantes. Aunque no se haya desvelado ninguna asociación concreta con trastornos metabólicos, la información generada debería servir para comprender mejor cómo pueden afectar a la salud humana las mutaciones en Prep1.
