Mieux comprendre la maladie de Charcot
La SLA est un trouble dégénératif progressif des neurones moteurs qui affecte environ 50 000 Européens. Cette maladie actuellement incurable survient à l'âge adulte; les patients succombent à une insuffisance respiratoire environ trois ans après le déclenchement des symptômes. Le seul médicament disponible prolonge la durée de vie de six mois au maximum. La portée du projet EURO-MOTOR (European multidisciplinary ALS network identification to cure motor neuron degeneration), financé par l'UE, était de découvrir de nouvelles voies expliquant et modifiant la maladie pour se diriger vers de nouveaux remèdes contre la SLA. Dans ce cadre, les chercheurs ont collecté des données omiques à partir d'une base de données harmonisée constituée de plus de 1 800 cas et 3 254 contrôles, qui contenaient également des informations cliniques, sur l'exposition environnementale et sur le mode de vie. En raison de la rareté de la SLA, l'utilisation d'un registre de patients à l'échelle européenne sera importante pour les recherches actuelles et futures. L'analyse protéomique a révélé la composition d'agrégats de protéines toxiques. La métabolomique a permis d'identifier des altérations communes dans le métabolisme de l'énergie et d'autres voies liées à la SLA et aux mutations causant la SLA. Par ailleurs, les chercheurs ont identifié plusieurs biomarqueurs de la maladie à partir des profils d'expression génique de patients atteints de SLA. La validation dans des modèles in vitro et in vivo de SLA a révélé de nombreuses cibles thérapeutiques potentielles de la SLA (signalisation d'éphrine, HDAC6, ELP3, métabolisme du lipide/oxygène et réparation de l'ADN). Les études EURO-MOTOR ont dévoilé six nouveaux loci associés au risque de SLA dont C21orf2 et NEK1. Ces informations ont altéré la perception existante selon laquelle la SLA était soit une simple maladie mendélienne soit un trouble complexe au niveau de milliers de polymorphismes pour un nucléotide (SNP). Les preuves générées ont fortement soutenu le rôle distinct et important des rares variations de la SLA. Dans l'ensemble, les résultats du projet EURO-MOTOR sont très importants pour la stratification des patients ainsi que pour le diagnostic de la maladie et le conseil génétique. L'intégration de la génomique, de la transcriptomique et des données métabolomiques, parallèlement aux facteurs environnementaux potentiels conduiront à la conception d'approches thérapeutiques efficaces.
Mots‑clés
Sclérose latérale amyotrophique, EURO-MOTOR, C21orf2, NEK1
