Svelare i disturbi del sistema immunitario
La linfoistiocitosi emofagocitica (HLH) è una malattia potenzialmente letale associata a un'infiammazione incontrollata. Nei malati di HLH si riscontrano difetti di perforina (PRF1), UNC13D, sintaxina 11 (STX11) e UNC18B insieme all'indebolimento della citotossicità del linfocita. La difficoltà di diagnosticare l'HLH solo sulla base dei sintomi clinici però spesso ritarda le cure e può avere gravi conseguenze per il paziente. Questo indica chiaramente che sono necessari nuovi strumenti molecolari diagnostici per una rapida diagnosi ed essi dovrebbero essere associati a terapie nuove e più efficaci. Per risolvere questi problemi, il progetto CUREHLH, finanziato dall'UE, ha cercato di studiare l'eziologia e la patofisiologia dell'HLH seguendo un approccio multidisciplinare che prevedeva modelli con topi, analisi umane in vitro e campioni di pazienti. I dettagli si possono trovare sul sito web del progetto. Il lavoro pre-clinico sui modelli sperimentali con I topi ha illustrato che l'HLH non si sviluppa spontaneamente, ma richiede la presenza di una causa esterna come un'infezione con il virus della coriomeningite linfocitaria (LCMV). L'infezione da LCMV generava cellule T attivate cronicamente e I topi erano incapaci di eliminare il virus e sviluppavano I sintomi dell'HLH. Una cosa importante è che gli scienziati hanno scoperto che la persistenza e l'eliminazione del virus nei vari ceppi di topi erano di enorme importanza per lo sviluppo dell'HLH. Dato che l'HLH è associata a difetti delle molecole effettrici, come la perforina, e dei geni coinvolti nel trasporto e nel rilascio dei granuli litici, il consorzio ha usato modelli animali con diversi difetti del processo litico. I risultati hanno mostrato che l'HLH è una malattia soglia che causa la citotossicità dei linfociti T. Il lavoro di valutazione del ruolo delle citochine nel difetto HLH della citotossicità delle cellule immunitarie ha indicato che l'IL-15 era vitale per la citotossicità delle cellule killer naturali (NK) e delle cellule T citotossiche. Una caratterizzazione dettagliata dei pazienti con diverse forme di HLH in termini di genetica, espressione delle citochine e funzione delle cellule NK ha permesso ai ricercatori di realizzare significative associazioni genotipo-fenotipo. Ha anche aiutato a identificare I percorsi che si potrebbero usare come obiettivi terapeutici per l'HLH, come nel caso di IL-15 e del suo recettore. I risultati di CUREHLH hanno fornito importanti informazioni sulla funzione del sistema immunitario - e specialmente quello delle cellule NK e dei linfociti T citotossici - e sulla gestione delle malattie infettive. Gli strumenti e gli interventi terapeutici proposti dovrebbero rendere più rapida la diagnosi e migliorare l'esito della malattia.
