Odkrywanie podłoża chorób układu odpornościowego
Limfohistiocytoza hemofagocytarna (HLH) to zagrażająca życiu choroba związana z niekontrolowanym stanem zapalnym. U pacjentów z HLH spotyka się wady genetyczne w perforynie (PRF1), UNC13D, syntaksynie 11 (STX11) i UNC18B, kojarzone z zaburzeniami cytotoksyczności limfocytów. Jednak trudności w diagnozowaniu HLH w oparciu o same objawy kliniczne często powodują opóźnienie leczenia i mogą mieć poważne konsekwencje dla pacjentów. To wyraźnie pokazuje, że potrzebne są nowe, szybsze molekularne narzędzia diagnostyczne, które powinny być stosowane w połączeniu z nowymi, skuteczniejszymi metodami leczenia. W tym kontekście, uczestnicy finansowanego ze środków UE projektu CUREHLH podjęli się zbadania etiologii i patofizjologii HLH w ramach multidyscyplinarnego podejścia wykorzystującego modele mysie, badania in vitro na komórkach ludzkich oraz analizy próbek pobranych od pacjentów. Szczegóły prac można znaleźć na stronie internetowej projektu(odnośnik otworzy się w nowym oknie). Badania przedkliniczne na doświadczalnych modelach mysich pokazały, że HLH nie rozwija się spontanicznie, ale wymaga obecności zewnętrznego czynnika, takiego jak infekcja wirusa limfocytarnego zapalenia splotu naczyniówkowego I opon mózgowych (LCMV). Zakażenie LCMV powodowało uczynnienie limfocytów T, a myszy nie były w stanie wyeliminować wirusa I obserwowano u nich objawy HLH. Co ważne, naukowcy odkryli, że niezwykle ważna dla rozwoju HLH była obecność I usuwanie wirusa w różnych odmianach myszy. Ponieważ HLH kojarzony jest z wadami cząsteczek efektorowych, np. Perforyny, oraz genów powiązanych z transportem I uwalnianiem granulek litycznych, konsorcjum posłużyło się modelami zwierzęcymi o różnych wadach procesu litycznego. Wyniki tych prac wskazują, że HLH jest schorzeniem progowym, wywołującym cytotoksyczność limfocytów T. Prace związane z oceną roli cytokin w zaburzeniu cytotoksyczności komórek układu odpornościowego wskazują, że IL-15 ma kluczowe znaczenie dla cytotoksyczności komórek NK I limfocytów T. Szczegółowa charakterystyka pacjentów z różnymi postaciami HLH po względem genetyki, ekspresji cytokin I działania komórek NK pozwoliła badaczom na powiązanie cech genotypicznych z fenotypicznymi. Pomogła także zidentyfikować szklaki, których można użyć jako celów leczniczych dla HLH, tak jak w przypadku IL-15 I jego receptora. Projekt CUREHLH dostarczył ważnych informacji na temat działania układu odpornościowego – a szczególnie komórek NK I cytotoksycznych limfocytów T – oraz leczenia chorób zakaźnych. Zaproponowane przez uczestników projektu narzędzia I metody leczenia powinny przyspieszyć diagnostykę I skuteczność leczenia chorób.
