Odkrywanie podłoża chorób układu odpornościowego
Limfohistiocytoza hemofagocytarna (HLH) to zagrażająca życiu choroba związana z niekontrolowanym stanem zapalnym. U pacjentów z HLH spotyka się wady genetyczne w perforynie (PRF1), UNC13D, syntaksynie 11 (STX11) i UNC18B, kojarzone z zaburzeniami cytotoksyczności limfocytów. Jednak trudności w diagnozowaniu HLH w oparciu o same objawy kliniczne często powodują opóźnienie leczenia i mogą mieć poważne konsekwencje dla pacjentów. To wyraźnie pokazuje, że potrzebne są nowe, szybsze molekularne narzędzia diagnostyczne, które powinny być stosowane w połączeniu z nowymi, skuteczniejszymi metodami leczenia. W tym kontekście, uczestnicy finansowanego ze środków UE projektu CUREHLH podjęli się zbadania etiologii i patofizjologii HLH w ramach multidyscyplinarnego podejścia wykorzystującego modele mysie, badania in vitro na komórkach ludzkich oraz analizy próbek pobranych od pacjentów. Szczegóły prac można znaleźć na stronie internetowej projektu. Badania przedkliniczne na doświadczalnych modelach mysich pokazały, że HLH nie rozwija się spontanicznie, ale wymaga obecności zewnętrznego czynnika, takiego jak infekcja wirusa limfocytarnego zapalenia splotu naczyniówkowego I opon mózgowych (LCMV). Zakażenie LCMV powodowało uczynnienie limfocytów T, a myszy nie były w stanie wyeliminować wirusa I obserwowano u nich objawy HLH. Co ważne, naukowcy odkryli, że niezwykle ważna dla rozwoju HLH była obecność I usuwanie wirusa w różnych odmianach myszy. Ponieważ HLH kojarzony jest z wadami cząsteczek efektorowych, np. Perforyny, oraz genów powiązanych z transportem I uwalnianiem granulek litycznych, konsorcjum posłużyło się modelami zwierzęcymi o różnych wadach procesu litycznego. Wyniki tych prac wskazują, że HLH jest schorzeniem progowym, wywołującym cytotoksyczność limfocytów T. Prace związane z oceną roli cytokin w zaburzeniu cytotoksyczności komórek układu odpornościowego wskazują, że IL-15 ma kluczowe znaczenie dla cytotoksyczności komórek NK I limfocytów T. Szczegółowa charakterystyka pacjentów z różnymi postaciami HLH po względem genetyki, ekspresji cytokin I działania komórek NK pozwoliła badaczom na powiązanie cech genotypicznych z fenotypicznymi. Pomogła także zidentyfikować szklaki, których można użyć jako celów leczniczych dla HLH, tak jak w przypadku IL-15 I jego receptora. Projekt CUREHLH dostarczył ważnych informacji na temat działania układu odpornościowego – a szczególnie komórek NK I cytotoksycznych limfocytów T – oraz leczenia chorób zakaźnych. Zaproponowane przez uczestników projektu narzędzia I metody leczenia powinny przyspieszyć diagnostykę I skuteczność leczenia chorób.
