Immunsystemstörungen aufdecken
Bei der hämophagozytischen Lymphohistiozytose (HLH) handelt es sich um eine lebensbedrohliche Störung, die mit unkontrollierbarer Entzündung einhergeht. Gendefekte in Perforin (PRF1), UNC13D, Syntaxin 11 (STX11) und UNC18B sind in HLH-Patienten nachweisbar und werden in Verbindung mit eingeschränkten lymphozytischen Zytotoxizität gebracht. Durch Schwierigkeiten in der Diagnose von HLH rein auf Grundlage der klinischen Symptome kommt es jedoch oft zu einer Verzögerung der Behandlung, was gravierende Folgen für die Patienten haben kann. Dies ist ein deutlicher Indikator dafür, dass neue molekulare Werkzeuge zur raschen Diagnose vonnöten sind, die mit neuen, wirksameren Behandlungen verknüpft werden sollten. Als Reaktion auf diese Probleme zielte das EU-finanzierte Projekt "CUREHLH" darauf ab, die Ätiologie und Pathophysiologie von HLH über einen multidisziplinären Ansatz zu untersuchen, der Mausmodelle, In-vitro-Humantests und Patientenproben umfasst. Weitere Informationen stehen auf der Projektwebsite(öffnet in neuem Fenster) zur Verfügung. Präklinische Studien an experimentellen Mausmodellen zeigten auf, dass HLH nicht spontan entsteht, sondern von einem externen Auslöser abhängt, wie zum Beispiel einer Infektion mit dem Lymphocytic Choriomeningitis Virus (LCMV). Die LCMV-Infektion bedingte die Bildung chronisch aktivierter T-Zellen, die Mäuse konnten den Virus nicht erfolgreich bekämpfen und entwickelten schließlich HLH-Symptome. Von besonderer Bedeutung ist die Erkenntnis der Wissenschaftler, dass die Virenpersistenz und Virus-Clearance in den verschiedenen Mausstämmen von höchster Bedeutung für die HLH-Entwicklung waren. Da HLH mit Störungen in Effektormolekülen, z. B. Perforin, und in Genen in Zusammenhang gebracht wird, die eine Rolle im Transport und der Ausschüttung von lytischen Granula spielen, nutzte das Konsortium Tiermodelle mit verschiedenen Störungen im lytischen Prozess. Die Ergebnisse zeigten, dass es sich bei HLH um eine sogenannte Threshold-Disease handelt, die die Zytotoxizität von T-Zellen bedingt. Arbeiten zur Analyse der Rolle, die Zytokine im HLH-Defekt der Immunzellenzytotoxizität spielen, legten nahe, dass IL-15 von maßgeblicher Bedeutung für die Zytotoxizität natürlicher Killerzellen (NK) und zytotoxischer T-Zellen ist. Dank ausführlicher Charakterisierung von Patienten mit verschiedenen HLH-Formen in Bezug auf deren Genetik, Zytokinexpression und NK-Zellenfunktion konnten Forscher bedeutsame Genotyp-Phenotyp-Zusammenhänge bilden. Außerdem konnten Pfade aufgedeckt werden, die als therapeutische Targets gegen HLH genutzt werden könnten, wie zum Beispiel IL-15 und dessen Rezeptor. CUREHLH-Ergebnisse bieten wichtige Einblicke in die Funktion des Immunsystems – insbesondere in die der NK-Zellen und zytotoxischen T-Zellen – und in den Umgang mit Infektionskrankheiten. Man geht davon aus, dass die benannten Werkzeuge und Behandlungsmaßnahmen die Diagnose beschleunigen und den Krankheitsverlauf positiver gestalten.
