Modele systemowe do badań nowotworów zarodkowych
ET to grupa nowotworów złośliwych, do których należy nerwiak zarodkowy, rdzeniak zarodkowy i mięsak Ewinga. Pojawiają się na wczesnych etapach życia i są niezwykle agresywne. Badania nad tymi nowotworami złośliwymi umożliwiają identyfikację najważniejszych zmian bardziej wyraziście, niż w przypadku guzów u dorosłych, u których mutacje kumulują się przez całe życie. Finansowany ze środków UE projekt ASSET (ASSET: Analysing and striking the sensitivities of embryonal tumours) obejmował najnowocześniejsze metody genomiki, transkryptomiki, proteomiki i modelowania matematycznego, aby dokonać analizy patogenezy ET. Konsorcjum wyszło z założenia, że we wszystkich guzach typu ET występują takie same aberracje w głównej sieci szlaków sygnałowych oraz postanowili zmapować je i zidentyfikować cele terapeutyków. Aby lepiej poznać aberracje szlaków i ich sieci, stosowano technologie omiczne i techniki obliczeniowe. Ważną innowacją powstałą w projekcie ASSET było zastosowanie modeli matematycznych jako wysoce dokładnych biomarkerów do stratyfikacji pacjentów i dokonywania wyboru terapii. Dzięki temu konsorcjum wychwyciło mechanizmy patogenezy ET. W przypadku nerwiaka zarodkowego ustalono, że biomarkerem wysokiego ryzyka jest nieprawidłowość telomerazy. Oczekuje się, że to odkrycie znacząco ułatwi klasyfikację chorób i przewidywanie ryzyka w momencie rozpoznania. Aby zaprojektować i opracować nowe terapie, konsorcjum przyjęło holistyczne, zintegrowane podejście farmakologii systemów, polegające na identyfikacji szeregu potencjalnych celów, szlaków, w które można uderzyć lekami, oraz związków o właściwościach inhibitorów wzrostu. Odkryto ponadto molekuły do stosowania w terapii na bazie miRNA, które kompensowały braki miRNA będących supresorami guza lub neutralizowały onkogenne miRNA w ET. Sporo uwagi poświęcono wyjaśnieniu biologii nadekspresji MYCN (pochodzący z nerwiaka zarodkowego homolog onkogenu wirusowego v-myc mielocytomatozy ptaków), którą stwierdza się w grupie pacjentów o bardzo trudnej w leczeniu postaci nerwiaka zarodkowego. Ponadto badacze zidentyfikowali cechę podatności na nowotwór złośliwy, związaną z opornością na stres replikacyjny. W kontekście terapii scalenie danych omicznych pozwoliło odkryć cele molekularne w obrębie szlaków sygnałowych MAPK i Wnt oraz metody postępowania wobec MYCN, c-Myc i EWS-FLI1 w przebiegu ET. Co ciekawe, badacze zaobserwowali, że skuteczność leków jest uzależniona od momentu ich podania. Podsumowując, mechanistyczny wgląd w patogenezę ET, uzyskany dzięki projektowi ASSET, pomoże stratyfikować pacjentów i wypełni lukę między odkryciami naukowymi a wiedzą stosowaną. Osiągnięcia projektu, od celów molekularnych po nowe połączenia leków, znacząco poprawią obecne, niepokojące statystyki w leczeniu młodych pacjentów z ET.
Słowa kluczowe
Nowotwory zarodkowe, nerwiak zarodkowy, rdzeniak zarodkowy, mięsak Ewinga, ASSET, MYCN
