Neuropathischer Schmerz – die Rolle von Anoctamin-6
Neuropathischer Schmerz ist das Ergebnis von Mikrogliose im Rückenmark in Reaktion auf Verletzungen von peripheren Nerven. Dieses Phänomen ist noch wenig bekannt, und es gibt nur eingeschränkte Behandlungsmöglichkeiten. Mikrogliose ist ein Prozess der Aktivierung von Mikrogliazellen im Rückenmark, um beschädigte periphere sensorische Nerven zu entfernen und gleichzeitig die Schmerzempfindung zu aktivieren. Das EU-finanzierte Projekt "Microglia and neuropathic pain: The role of calcium activated chloride channels" (CACCINNP) hat die molekularen Mechanismen untersucht, die an der Aktivierung der mit neuropathischem Schmerz assoziierten Mikrogliazellen beteiligt sind. Es wurde insbesondere ein Membranprotein namens Anoctamin-6, das mit der Regulierung des Chlorid (Cl-)-Transports und der Membranasymmetrie assoziiert ist. Die Forscher haben einen neuartigen, genetisch codierten Indikator verwendet, der als Cl-Sensor bezeichnet wird, und der eine genetische Mutation aufweist, der die Empfindlichkeit für Cl- erhöht. Es wurden zwei Mauslinien erstellt, die diesen Cl--Sensor exprimierten, um intrazelluläre Cl--Änderungen in Nervenzellen unter Verwendung ratiometrischer Tools funktionell zu charakterisieren. Die Rolle von Anoctamin-6 als Cl--Kanal wurde in einem heterologen System nachgewiesen, das transient mit Anoctamin-6-cDNA transfiziert wurde.Um seine Rolle beim kalziumabhängigen Scrambling von Phospholipiden, z. B. Phosphatidylserin (PS), aufzudecken, wurden die Fluoreszenz-aktivierte Zellsortierung, die ortsgerichtete Mutagenese und die Zeitraffermikroskopie verwendet. Die PS-Dysfunktion wurde unter Verwendung von konditionellen Anoctamin-6-Knock-out (KO)-Mäusen beurteilt. Bei den Mäusen wurde eine verminderte Phagozytose und Scramblase-Aktivität beobachtet. Die Mutationen in diesen KO-Mäusen ähnelten der seltenen kongenitalen Blutungsstörung namens Scott-Syndrom, das bei einigen Patienten beobachtet wurde. In einem Mausmodell für neuropathischen Schmerz wurde eine Erhöhung der Mikrogliose in neuropathischen Zellen beobachtet. Weitere Studien sollten die Rolle dieses Protein bei neuropathischem Schmerz weiter aufklären. Die vom Projekt "CACCINNP" entwickelten Tools haben die nicht-invasive Überwachung von intrazellulären Cl--Änderungen ermöglicht. Die Ergebnisse des Projekts "CACCINNP" könnten neuartige Targets für die Behandlung von neuropathischem Schmerz zur Verfügung stellen und zu einer Schmerzentlastung der Patienten führen.
