Demetylazy histonowe jako cel w leczeniu nowotworów
Najnowsze badania ujawniły, że modyfikacje chemiczne w obrębie DNA i histonów (białek, które odpowiadają za pakowanie i porządkowanie DNA w struktury zwane nukleosomami) mają potencjał pozwalający aktywować lub tłumić geny. W związku z tym enzymy, które regulują modyfikacje histonów, stanowią potencjalne cele dla bezpośrednich terapii przeciwnowotworowych. Finansowany przez UE projekt HISTONE DEMETHYLASES ("A chemical genetics approach towards cancer therapy targeting histone demethylases") zainicjowano, aby dokonać walidacji określonych enzymów. Bardziej szczegółowo, naukowcy zajmą się walidacją demetylaz histonowych (HD), które usuwają grupy metylowe z histonów, jako potencjalne cele terapii przeciwnowotworowej. Naukowcy z powodzeniem zidentyfikowali inhibicyjne peptydy cykliczne, które są w pełni selektywne dla HD zdolnych do usuwania tak zwanego znaku histonowego H3K36me3, modyfikacji kojarzonej z aktywacją genów. Udało im się wyjaśnić źródło tej niespotykanej selektywności jednego inhibitora poprzez współkrystalizację z HD. Odkryto, że modyfikacje lipofilności i wzrost stabilności mogą zaowocować powstaniem peptydów cyklicznych zdolnych do przekraczania błon komórkowych i jądrowych. W ramach ostatecznego działania, zbadano skutki zahamowania HD w komórkach poprzez pomiar stopnia proliferacji różnych linii komórkowych raka. Wszystkie komórki poddane działaniu peptydów wykazały zmniejszony wskaźnik wzrostu, ukazując znaczenie demetylacji histonu H3K36 dla normalnego wzrostu komórkowego. Przebarwienie jądra komórkowego sugeruje, że komórki były zamknięte w jednej fazie cyklu komórkowego, zgodnie z ważną rolą HD w regulacji ekspresji genów. Podsumowując, w projekcie odkryto potężne i selektywne inhibitory dla konkretnej podrodziny HD. Wyniki wstępne uzyskane na podstawie prób komórkowych sugerują, że HD mogą stanowić ważne cele w leczeniu raka, ponieważ wzrost komórek został zahamowany. Badanie doprowadziło do stworzenia nowych metod leczenia raka, które przyniosą ogromne korzyści pacjentom w UE i na całym świecie.
