Opis projektu
Strategia uderzania w kilka celów w celu pokonania oporności na terapię przeciwnowotworową
Na powstanie i rozwój nowotworów wpływa szereg czynników, w tym genetyczne, środowiskowe i epigenetyczne. W związku z tym związki, które jednocześnie celują w wiele enzymów epigenetycznych, mogą stanowić obiecującą strategię terapeutyczną pozwalającą przezwyciężyć oporność na terapię przeciwnowotworową. Aby to wykorzystać, w ramach finansowanego przez UE projektu EpiPolyPharma opracowywane są nowe cząsteczki ukierunkowane na metylację i acetylację białek (powszechne w szlakach epigenetycznych). W szczególności naukowcy badają enzymy, które współpracują w różnych szlakach jednocześnie, aby przeciwdziałać wzrostowi guza. Jako że najbardziej obiecujące inhibitory będą oceniane w testach komórkowych oraz pod kątem ich wpływu na regulację transkrypcji genów nowotworowych, projekt zakłada stworzenie dodatkowej spersonalizowanej broni do walki z rakiem i związaną z nim opornością na leki.
Cel
Cancer is a multifactorial disorder involving different genetic and epigenetic alterations. Since epigenetic modifications are brought about by multiple enzymes working synergistically, multitargeting compounds may be particularly effective to acutely interfere with aberrant processes. The simultaneous inhibition of two or more enzymes by a single molecule provides improved therapeutic efficacy compared to single-target inhibitors, along with reduced insurgence of drug resistance.
Through this project, I aim at developing novel therapeutics targeting protein (de)methylation and (de)acetylation for application in cancer therapy. I will synthesise and evaluate hybrid molecules inhibiting two enzymes at the same time. I will develop two classes of compounds targeting the Lysine-specific histone demethylase 1A (LSD1) and either Protein arginine N-methyltransferase 5 (PRMT5) or Histone deacetylases 1-2 (HDAC1-2). These enzymes cooperate in different pathways that lead to cancer insurgence and progression, hence dual targeting represents a successful strategy to counteract tumour growth.
To achieve the outlined aims, I will employ a multidisciplinary approach requiring the fusion of knowledge and tools from medicinal chemistry, biochemistry, biophysics, molecular and cell biology. Through the employment of cutting-edge synthetic approaches, I will prepare LSD1/PRMT5 and LSD1/HDAC1-2 inhibitors which will be assessed through multiple biochemical and biophysical assays. I will also employ native mass spectrometry to investigate their mode of action in the context of the multi-protein complexes formed by the protein targets. The most promising inhibitors will be evaluated in cellular assays to assess their anticancer properties and their effects on transcriptional regulation.
This project will open innovative avenues for personalised therapies and provide additional weapons to overcome drug resistance, along with adding new knowledge on the epigenetic mechanisms of cancer.
Dziedzina nauki
- medical and health sciencesbasic medicinemedicinal chemistry
- medical and health sciencesbasic medicinepharmacology and pharmacydrug resistance
- medical and health sciencesclinical medicineoncology
- natural sciencesbiological sciencesbiophysics
- natural sciencesbiological sciencesbiochemistrybiomoleculesproteinsenzymes
Program(-y)
- HORIZON.1.2 - Marie Skłodowska-Curie Actions (MSCA) Main Programme
Zaproszenie do składania wniosków
Zobacz inne projekty w ramach tego zaproszeniaSystem finansowania
MSCA-PF - MSCA-PFKoordynator
00185 Roma
Włochy