Projektbeschreibung
Die molekulare Grundlage für den stressbedingten Abbau der Proteinqualitätskontrolle
Proteine sind für viele Körperfunktionen unerlässlich. Der Eiweißabbau (Proteolyse) ist das Ergebnis der Proteinqualitätskontrolle (PQC) der Natur, bei der beschädigte Proteine beseitigt werden, damit sich keine Aggregate bilden wie bei neurodegenerativen Krankheiten wie der Alzheimer-, Huntington- oder Parkinson-Krankheit. Die Regulierungswege für den Abbau der PQC können sich als Reaktion auf zelluläre Stresssignale dynamisch verändern, sodass der Abbau aktiviert wird, um die Wahrscheinlichkeit einer stressbedingten Proteotoxizität zu reduzieren. Der genaue Ablauf dieser dynamischen Veränderung ist größtenteils unklar, aber interessant für therapeutische Interventionen. Finanziert über den Europäischen Forschungsrat wird im Projekt CellularPQCD die molekulare Grundlage des stressbedingten Abbaus der PQC erforscht. Konkret geht es um den Mechanismus, über den PQC-E3-Ubiquitinligase beschädigte Proteine zum Abbau erkennen.
Ziel
Maintaining the quality of all proteins in an organism is fundamental to life since it ensures tissue function, organismal health, and longevity. Protein quality control (PQC) is achieved by selective degradation of damaged proteins, limiting the formation of protein aggregates and neurodegeneration characteristic of Alzheimers, Huntingtons, and Parkinsons disorders. Important regulators of cellular proteolysis are E3 ubiquitin ligases that target damaged proteins for degradation. However, therapeutically relevant E3 ligases specialized for PQC degradation (PQCD) are largely unknown. PQCD of damaged proteins is a dynamic process that must be coordinated with physiological and environmental challenges to overcome stress-induced proteotoxicity. Despite progress in characterizing regulatory signals for protein degradation, the major challenge in this field is to understand the dynamic rewiring of PQCD pathways under acute and chronic stress conditions. Thus, the overall goal of the proposed research program is to unravel the molecular basis of stress-induced PQCD, which is critical for physiological integrity and health. The mechanistic role of PQC-E3 ubiquitin ligases will be investigated using mammalian cell cultures and the genetic model organism Caenorhabditis elegans, which reflects many conserved human ubiquitin-dependent PQCD pathways and allows for well-defined lifespan studies. This innovative and interdisciplinary research program will combine state-of-the-art proteome analyses with tissue-specific manipulation of stress signals and large-scale genetic studies for identification and characterization of (1) stress-induced PQCD, (2) aggregating damaged proteins, and (3) E3 ligases specialized for PQCD. Importantly, in addition to providing new molecular insights into stress-induced adaptive mechanisms, this research program will lay the foundation for exploring the pathophysiology of aggregation-related neurodegeneration triggered by chronic protein damage.
Wissenschaftliches Gebiet (EuroSciVoc)
CORDIS klassifiziert Projekte mit EuroSciVoc, einer mehrsprachigen Taxonomie der Wissenschaftsbereiche, durch einen halbautomatischen Prozess, der auf Verfahren der Verarbeitung natürlicher Sprache beruht. Siehe: https://op.europa.eu/en/web/eu-vocabularies/euroscivoc.
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