Descrizione del progetto
Le basi molecolari relative alla degradazione del controllo di qualità delle proteine indotta dallo stress
Le proteine sono essenziali per le numerose funzioni dell’organismo; la loro degradazione (proteolisi) è il risultato del controllo di qualità delle proteine (PQC, controllo di qualità delle proteine) effettuato naturalmente, che elimina quelle danneggiate in modo che non formino aggregati come quelli coinvolti nelle patologie neurodegenerative come la malattia di Alzheimer, la corea di Huntington e il morbo di Parkinson. Le vie di regolazione per la degradazione delle PQC (PQCD, PQC degradation) possono cambiare dinamicamente in risposta ai segnali di stress cellulare, attivando la degradazione al fine di ridurre la probabilità di proteotossicità indotta dallo stress; il modo in cui avviene tale ricablaggio dinamico, tuttavia, di interesse per l’esecuzione di interventi terapeutici, è poco conosciuto. Finanziato dal Consiglio europeo della ricerca, il progetto CellularPQCD studierà le basi molecolari della PQCD indotta dallo stress, in particolare il meccanismo attraverso cui le ligasi di ubiquitina PQC-E3 indirizzano le proteine danneggiate alla degradazione.
Obiettivo
Maintaining the quality of all proteins in an organism is fundamental to life since it ensures tissue function, organismal health, and longevity. Protein quality control (PQC) is achieved by selective degradation of damaged proteins, limiting the formation of protein aggregates and neurodegeneration characteristic of Alzheimers, Huntingtons, and Parkinsons disorders. Important regulators of cellular proteolysis are E3 ubiquitin ligases that target damaged proteins for degradation. However, therapeutically relevant E3 ligases specialized for PQC degradation (PQCD) are largely unknown. PQCD of damaged proteins is a dynamic process that must be coordinated with physiological and environmental challenges to overcome stress-induced proteotoxicity. Despite progress in characterizing regulatory signals for protein degradation, the major challenge in this field is to understand the dynamic rewiring of PQCD pathways under acute and chronic stress conditions. Thus, the overall goal of the proposed research program is to unravel the molecular basis of stress-induced PQCD, which is critical for physiological integrity and health. The mechanistic role of PQC-E3 ubiquitin ligases will be investigated using mammalian cell cultures and the genetic model organism Caenorhabditis elegans, which reflects many conserved human ubiquitin-dependent PQCD pathways and allows for well-defined lifespan studies. This innovative and interdisciplinary research program will combine state-of-the-art proteome analyses with tissue-specific manipulation of stress signals and large-scale genetic studies for identification and characterization of (1) stress-induced PQCD, (2) aggregating damaged proteins, and (3) E3 ligases specialized for PQCD. Importantly, in addition to providing new molecular insights into stress-induced adaptive mechanisms, this research program will lay the foundation for exploring the pathophysiology of aggregation-related neurodegeneration triggered by chronic protein damage.
Campo scientifico (EuroSciVoc)
CORDIS classifica i progetti con EuroSciVoc, una tassonomia multilingue dei campi scientifici, attraverso un processo semi-automatico basato su tecniche NLP. Cfr.: https://op.europa.eu/en/web/eu-vocabularies/euroscivoc.
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Parole chiave
Programma(i)
- HORIZON.1.1 - European Research Council (ERC) Main Programme
Argomento(i)
Invito a presentare proposte
(si apre in una nuova finestra) ERC-2023-ADG
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HORIZON-ERC -Istituzione ospitante
50931 Koln
Germania